中国科学家打造“荀子AI”，找到了两个帕金森病靶点，小鼠用药后重新跑起来

本文是专业学术论文解读，不做医疗建议。

最近，四川大学与华中科技大学团队合作开发了一个名为“荀子”的 AI 系统，在阅读约 2,440 万篇论文、以及分析 613.6 TB 的多组学数据之后，锁定了两个可能与帕金森病有关的蛋白质靶点，相关论文发布于 Nature Biomedical Engineering，在论文发表的时候，实验室里已经有一批小鼠在用了抑制剂之后，运动能力恢复到了接近正常水平。

帕金森病到今天依然没有治愈的方法。目前的药只能让患者的手抖得轻一点、走路稳一点，但是这些药没办法阻止大脑里负责运动的神经元继续死亡。随着患者多巴胺能神经元越死越多，药效也会越来越差，最终会导致失去行动能力。

原因出在病因上，帕金森病的成因就像一团乱麻，可能是线粒体出了问题、可能是某些蛋白质异常聚集、可能是信号通路紊乱，这些因素会互相纠缠和互相影响。

尽管科学家积累了海量数据，但是数万个基因和数千种疾病之间的关系就像一张巨大的网，人类的认知能力非常难以同时处理这么多信息。一个研究人员就算穷尽一生所能阅读的论文数量也是有限的，能够记住的基因-疾病关联也是有限的。而当面对约 2,440 万篇论文和 613.6 TB 的数据，人类大脑的算力根本不够用，这就到了 AI 能够发挥作用的地方。

“荀子”是怎么炼成的

这个 AI 系统的名字叫“荀子”，名字灵感来自战国时期的思想家荀子。荀子在当时主张“制天命而用之”，强调人能够通过严谨的思考和推理来理解自然规律。使用这个名字来命名一个做生物医学推理的 AI，正好契合了它的核心目标。

“荀子”主要由两部分组成：第一部分主要负责逻辑推理，就像一个生物学专家，能够读论文、理解机制、判断基因和疾病之间的功能关联；第二部分主要负责融合实验数据，例如转录组、蛋白质组和磷酸化组等多组学数据，并结合蛋白质相互作用和生物过程信息，对候选靶点进行预测和排序。两个模块互相配合，将机制推理与多组学证据结合起来，共同提出疾病靶点假设，再由研究人员通过细胞和动物实验进行验证。

为了让“荀子”拥有生物学推理能力，他们使用了一个 73 亿参数的大模型作为打底，这个模型的参数规模跟现在主流的千亿级大模型比起来不算大，但是他们没有直接用它做通用问答，转而在实验室做了两轮定向训练。

第一轮训练是持续预训练，他们喂进去了约 2,440 万篇生物医学论文以及 205 万条结构化生物语料，其中包括基因功能描述、疾病定义和生物学过程注释。这一步让模型掌握了生物学的语言，知道基因是什么、疾病怎么定义以及信号通路怎么运作。

第二轮训练是指令微调，他们打造了 33.6 万条思维链机制解释，涵盖了从基因到疾病、到具体机制、到下游的影响。这些解释并不是直接采用 AI 生成的结果，他们使用结构化提示让 GPT-4 先来生成初稿，然后用人工方式逐条核对，以便修正凭空编造、事实错误、逻辑矛盾和不完整总结四类问题。

在对比测试实验里，他们给 GPT-4o 一个基因和一个疾病，让它判断两者之间有没有功能关联，结果显示准确率是 65%，而“荀子”的准确率达到 86%。并且“荀子”还能解释为什么有关联，通过了哪条信号通路、影响了哪些下游基因，这些解释形成了可以直接查看、并进一步实验验证的机制链条。

（来源：Nature Biomedical Engineering）

从预测到在小鼠身上起效

他们选了两种复杂疾病来测试“荀子”，分别是非小细胞肺癌和帕金森病，其中帕金森病这边的效果最有说服力。

“荀子”在帕金森病预测之中筛选出来了 20 个候选激酶。激酶是一种蛋白质，主要负责给其他蛋白质加磷酸基团，这个修饰过程在细胞信号传导中十分关键。他们在细胞层面做了实验，使用 siRNA 技术逐个地敲低这 20 个激酶的表达，接着观察神经元在 MPP+ 毒素攻击下的存活情况，借此发现，敲低 CHK2、IRAK4 和 STK33 这 3 个激酶，均能显著减轻 MPP⁺诱导的细胞死亡。

他们还挑了 CHK2 做进一步的验证，结果发现 CHK2 在两个独立的小鼠模型里都被激活了，并且“荀子”给它打了非常高的预测分数。

他们也在两种帕金森病小鼠模型里测试了 CHK2。一种是使用神经毒素 MPTP 诱导的模型，MPTP 在进入大脑之后会杀死多巴胺神经元，通过此可以模拟帕金森病的多巴胺缺失特征。第二种是注射 α-突触核蛋白纤维的模型，α-突触核蛋白异常聚集是帕金森病的关键病理特征之一，这让这种模型更加接近人类帕金森病的真实情况。

结果显示，当研究人员在小鼠黑质中降低 Chk2 表达，或者使用一种叫做 CCT241533 的抑制剂药物阻断 CHK2 蛋白的活性的时候，小鼠的运动能力得到了明显改善。

在转棒测试中，接受抑制剂干预的小鼠能在旋转的杆子上坚持更久。在爬杆测试之中，它们完成转身的时间也明显缩短。在解剖后他们检查了小鼠的大脑，发现多巴胺神经元的存活率得到了显著提高，这些结果证明 CHK2 是帕金森病的一个潜在致病驱动因素。

（来源：Nature Biomedical Engineering）

一个令人意外的发现

“荀子”还做了一件让研究团队感到意外的事。它预测 CHK2 可能是 LRRK2 的一个潜在调控因子，LRRK2 是帕金森病最关键的遗传因素之一，携带部分 LRRK2 致病突变的人群，罹患帕金森病的风险会显著升高。但是，此前的公开文献尚未明确报道 CHK2 和 LRRK2 之间存在功能关联。

他们在实验里验证了上述预测，在帕金森小鼠模型里抑制 CHK2 之后，LRRK2 的磷酸化水平得到显著下降，这意味着“荀子”不仅可以整合已知的知识，还可以建立此前从未出现过的功能连接。这种能力在药物研发里价值巨大，因为它能帮真人科学家找到全新的切入点。

更加值得留意的是 CHK2 抑制剂的来源，CCT241533 原本是面向肿瘤研究开发的一种 CHK2 抑制剂，此前已经在多种临床前研究中接受过测试。假如它未来被证明能够用于帕金森病治疗，那么已有的临床前研究或许能为后续药物开发提供一定基础，但其人体安全性和有效性仍需重新评估。

（来源：Nature Biomedical Engineering）

中山大学曹楠不是上述研究的作者。在“荀子”分布不久后，他就亲自使用了，他告诉 DeepTech：“我们团队主要研究哺乳动物心脏再生的分子机制。在我们的工作中，我们主要将‘荀子’AI 系统用于心脏再生相关的多组学数据整合分析。”

在具体操作上，曹楠团队将转录组和脂质代谢组数据输入系统之后，系统通过内置的深度学习模型自动完成跨组学特征融合与靶标优先级排序。以往曹楠团队依赖单组学差异分析和人工数据库交叉比对，完成一轮全面筛选往往需要数周，并且难以统一不同组学间的评分标准。

“荀子”则将这一流程压缩至数小时内，同时提供了统一的量化指标，让候选基因范围从数百个缩减至数十个，大大降低了后续功能验证的盲目性，并且减少了因手动操作可能遗漏非显著但功能重要的分子的风险。

在曹楠团队关于幼年小鼠心脏损伤后脂代谢重编程与心肌细胞再生的研究中，他们向系统提交了不同损伤时点的多组学数据。在系统给出的综合靶标排名之中，他们选取前 10 位进行了验证，结果里面 5 个靶标在功能实验中，表现出对于再生效率的显著调控作用。

曹楠指出，生物医学研究中的一个普遍存在的困惑是，部分靶标在单组学差异分析中并不明显，但是在多组学互作模型下排名较为靠前，这也提示了生物学调控的多元性和非线性特征。

“荀子”让他和团队可以采用数据驱动的全景观测与假设导向相结合的研究流程，而非单纯依赖预设的信号通路框架。“整体上，‘荀子’辅助我们更系统地定位关键节点，并扩展了实验设计的视角。”曹楠表示。

但是，“荀子”还有待优化的地方，在训练数据里面存在一个隐含的问题，那就是绝大多数基因和疾病之间的关联是没有被研究过的，因此在数据集里会被标记为负样本。这就会导致系统对于未知关联存在偏差，在罕见病亦或是数据特别少的疾病上，预测的可靠性也许会下降。

“荀子”团队在论文里写道，所有机制解释都经过了人工核查，但是 AI 产生幻觉的风险依然存在。不过论文里 33.6 万条思维链机制解释，每条都由六名研究生逐条一一核对过。借此他们更正了四类错误，凭空编造、事实错误、逻辑矛盾以及不完整总结。但是，人类核查本身也会引入主观上的偏差，这是一个很难完全消除的限制。

与此同时，“荀子”并不是完全自动化的，它需要真人科学家来设定研究问题、选择疾病、定义验证标准。也就是说，“荀子”负责提出假设和机制解释，真人科学家负责判断哪些假设值得追踪验证。其实这种分工也许是最适合当前技术水平的，即 AI 负责提供候选清单和推理过程，人类用实验室实验来进行确认。

下一步，“荀子”团队计划整合单细胞数据、时序数据和电子健康记录，还计划把“荀子”连接到自动化实验平台，让“荀子”自己验证自己提出的假设。

参考资料：

相关论文 https://www.nature.com/articles/s41551-026-01769-6

运营/排版：何晨龙

注：封面/首图由 AI 辅助生成

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