十余年无研发进展的非梗阻性HCM，为何第二代心肌肌球蛋白抑制剂可以破局？

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2026年8月28日至31日，欧洲心脏病学会（ESC）年会在德国慕尼黑举行。

在肥厚型心肌病（HCM）领域，阿夫凯泰片（aficamten）治疗症状性非梗阻性HCM（nHCM）的3期ACACIA-HCM研究[1]，其主结果作为hotline、预设分析结果作为late-breaking进行了汇报，是本届年会最受关注的研究之一。

从大会期间发布的数据来看，ACACIA-HCM研究达到双重主要终点：与安慰剂组相比，在接受阿夫凯泰片治疗的第36周时，nHCM患者的堪萨斯城心肌病问卷临床汇总评分（KCCQ-CSS）和峰值摄氧量（pVO₂），均较基线表现出具有统计学意义的显著改善。在所有预设亚组分析中，双重主要终点结果均支持阿夫凯泰片的疗效优势。这一重磅研究结果及其2个预设分析结果于大会期间同步发表在《新英格兰医学杂志》[2]和《循环》杂志上[3,4]。

▲ ACACIA-HCM研究发表于NEJM

此次ACACIA-HCM研究数据的正式发布，意味着阿夫凯泰片成为全球首个在oHCM和nHCM两个患者群体的关键3期研究中均达到预设主要终点的心肌肌球蛋白抑制剂（CMI）。

零的突破

HCM是35岁以下年轻人心源性猝死的重要幕后黑手[5]。其中，nHCM没有显著左室流出道梗阻，目前主要依赖症状和并发症管理[6]。

虽然靶向心肌肌球蛋白的CMI改变了症状性oHCM的治疗模式，但是此前CMI向nHCM发起的冲锋惜败，未能达成双重主要终点[7]。ACACIA-HCM的阳性结果，为nHCM带来了首个同时达到症状和运动能力主要终点的关键3期证据，有望为这一长期缺乏有效治疗药物的患者群体，带来强效安全的靶向治疗方案。

ACACIA-HCM是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，共招募了517名nHCM患者。所有受试者按1:1的比例，随机分配到阿夫凯泰片治疗组或安慰剂组。研究采用的是双重主要终点——治疗36周之后的KCCQ-CSS和pVO₂变化。

研究结果显示，ACACIA-HCM同时达到两项主要终点。治疗36周后，阿夫凯泰片组KCCQ-CSS较基线提高11.4分，安慰剂组提高8.4分（P=0.02），最小二乘均值组间差异为3.0分（P=0.021），且与安慰剂的差异随着时间的延长持续扩大；与此同时，阿夫凯泰片组pVO₂较基线增加0.64mL/kg/min，安慰剂组则下降0.03mL/kg/min（P=0.003），组间差异为0.67mL/kg/min（P=0.003）。这意味着阿夫凯泰片不仅让患者主观感受到症状和活动受限有所改善，还同时提高了客观测得的运动能力。

▲ ACACIA-HCM研究成功达到双重主要终点[2]

对于ACACIA-HCM研究为何采用双终点，论文通讯作者、俄勒冈健康与科学大学教授Ahmad Masri认为：与oHCM不同，nHCM没有左心室流出道压力阶差这一直观、可连续追踪的疗效指标，它的临床表现更接近心力衰竭综合征；因此，评价一种药物是否对nHCM患者有效，不能只观察某个影像学或血流动力学数值，而应同时回答两个与患者密切相关的问题——患者是否感觉更好，以及患者是否真正能够活动得更多。由于两类终点相互补充，可以减少仅凭主观感受或单一客观指标判断疗效所带来的偏差。

为何第二代CMI能突围而出？

在过去的数十余年里，有多个Ⅲ期临床研究挑战nHCM失败。对于为何阿夫凯泰片的ACACIA-HCM会成为首个挑战成功的3期临床研究，Masri教授认为可能的原因有以下几个。

首先，虽然CMI类药物都是通过调节心肌肌球蛋白活性来发挥疗效，但不同分子具有不同的结合位点，对肌节能量利用产生不同影响，并引起不同的心脏及肌节下游功能变化。因此，不能仅凭属于同一药物类别，就推定其临床表现完全相同。

其次，不同的临床研究结果不同，可能与试验设计和入组人群有关。虽然相关研究都聚焦有症状nHCM，但它们的入排标准、超声筛选规则和最终患者构成并不相同。

第三，治疗能否稳定持续，也可能影响最终结果。Masri教授特别提到，之前的研究中有较多患者因射血分数下降而暂停给药，而ACACIA-HCM中因左心室射血分数降至方案规定的暂停阈值而暂时中断治疗的患者比例相对较低。如果患者需要频繁暂停治疗，有效药物暴露就可能减少，肌节调节效应也难以持续。

除此之外，德州大学西南医学中心Sheila Hegde教授团队在《循环》上发表的ACACIA-HCM预设探索性超声心动图分析[4]，则为阿夫凯泰片治疗nHCM的成功提供了另一条线索。那就是，阿夫凯泰片的作用可能并不止于减少流出道压力阶差，还可能通过降低肌节过度活跃，改善心肌主动松弛、左心室充盈和心肌壁应力。正是这种不依赖于解除梗阻的心肌效应，为nHCM患者的症状和运动能力改善，提供了病理生理学上的合理解释。

▲ ACACIA-HCM预先设定的探索性超声心动图分析

机制另辟蹊径

正如Masri教授所言，不同的CMI因作用位点和代谢特征不同，可能具有不同的临床表现。阿夫凯泰片的成功自然也与上述两个因素密切相关。

研发人员在设计这一药物分子伊始，就围绕三个目标展开[8]：第一，具有适宜人体的半衰期，使其既能支持每日一次给药，又能在两周内达到稳态血浆浓度；第二，具有尽可能宽的治疗窗，以及清晰的药代动力学/药效学关系；第三，不会显著诱导或抑制细胞色素P450酶的活性。从临床前研究和人体数据来看，阿夫凯泰实现了上述三个目标。

▲ 阿夫凯泰片分子结构

从SEQUOIA-HCM、MAPLE-HCM到ACACIA-HCM，阿夫凯泰片跨越的并不只是一道从梗阻到非梗阻的临床边界，同时也是一次重要的概念验证：治疗HCM不一定只能围绕心肌有多厚和流出道有多窄展开，当LVOT梗阻不再是主要障碍时，肌节过度产力、舒张受限和能量消耗异常，可能是部分患者症状和运动能力下降的重要基础，因此直接降低肌节过度活跃仍能改善HCM患者功能。

参考文献：

[1].https://www.escardio.org/news/press/press-releases/aficamten-trial-brings-positive-news-for-patients-living-with-non-obstructive-hypertrophic-cardiomyopathy/

[2].Masri A, Maron MS, Bhatia A, et al. Aficamten for Symptomatic Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med. Published online August 28, 2026. doi:10.1056/NEJMoa2603021

[3].Maron MS, Masri A, Bhatia A, et al. Global Efficacy of Aficamten in Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: Results From ACACIA-HCM. Circulation. Published online August 28, 2026. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.126.082026

[4].Hegde SM, Wang X, Bhatia A, et al. Effect of Aficamten on Cardiac Structure and Function in Patients with Symptomatic Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. Circulation. Published online August 29, 2026. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.126.082343

[5].Frey N, Luedde M, Katus HA. Mechanisms of disease: hypertrophic cardiomyopathy. Nat Rev Cardiol. 2011;9(2):91-100. doi:10.1038/nrcardio.2011.159

[6].Ommen SR, Ho CY, Asif IM, et al. 2024 AHA/ACC/AMSSM/HRS/PACES/SCMR Guideline for the Management of Hypertrophic Cardiomyopathy: A Report of the American Heart Association/American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2024;149(23):e1239-e1311. doi:10.1161/CIR.0000000000001250

[7].Desai MY, Owens AT, Abraham T, et al. Mavacamten in Symptomatic Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2025;393(10):961-972. doi:10.1056/NEJMoa2505927

[8].Chuang C, Collibee S, Ashcraft L, et al. Discovery of Aficamten (CK-274), a Next-Generation Cardiac Myosin Inhibitor for the Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy. J Med Chem. 2021;64(19):14142-14152. doi:10.1021/acs.jmedchem.1c01290

本文作者丨BioTalker