疫苗前沿 | HPV16 mRNA治疗性疫苗的设计

高危型人乳头瘤病毒（HPV）的持续感染是诱发宫颈癌等多种恶性肿瘤的根本病因。虽然预防性疫苗已在临床上广泛应用，但其由于缺乏针对宿主细胞内已整合病毒抗原的清除能力，对于现存感染以及已经建立的恶性病变基本无效，这使得中晚期及转移性HPV相关癌症的治疗面临巨大的临床痛点。在此背景下，旨在通过激活特异性细胞免疫来靶向清除病变细胞的治疗性疫苗，正成为填补这一空白的重要方向。

2026 年8月20日，中山大学与艾博生物合作在《Materials Today Bio》期刊发表研究：他们通过系统筛选抗原加工模块与免疫刺激因子的不同组合，成功开发出新型HPV16 mRNA治疗性疫苗候选物ABO-208，在多顺反子mRNA疫苗结构优化与抑瘤机制探索方面取得了实质性突破。

研究内容详解

为了建立安全、高效的mRNA治疗性疫苗，研究团队针对核心抗原的致癌活性实施了基因水平的安全工程改良。通过在HPV16 E6与E7癌蛋白的关键位点引入点突变，构建了基因突变株ABO-101。Western blot分析结果证实，野生型E6-E7重组物（ABO-001）会导致转染细胞内的p53和Rb抑癌蛋白发生剧烈降解，而ABO-101则完全保留了这两种蛋白的稳定性，表明突变体的引入成功消除了野生型癌蛋白的转化活性，在保障疫苗安全性的前提下构建了基础抗原表达平台。

在此基础上，研究人员对抗原处理通路的动力学机制进行了深度挖掘。尽管泛素-蛋白酶体系统常被用于加速胞质抗原降解，但实验表明，体外具有相似降解效率的野生型泛素融合体（ABO-102）与延长25个氨基酸的泛素融合体（ABO-103），其体内抑瘤活性却呈现出巨大的分化。在TC-1荷瘤小鼠模型中，仅接种ABO-103的小鼠展现出了显著的肿瘤生长抑制与更高的完全缓解（CR）率，这强烈暗示抗肿瘤免疫的强弱并非仅由降解速度决定，抗原肽释放的动力学特征及呈递质量可能扮演了更关键的角色。

紧接着，研究团队探索了内溶酶体路由策略对主要组织相容性复合物（MHC）呈递效率的影响。研究人员通过将信号肽（SP）与MHC class I转运结构域（MITD）引入抗原末端（ABO-201），发现其诱导的特异性T细胞反应显著强于单一修饰的ABO-103。尤为令人瞩目的发现是，当试图将Ub25aa与SP-MITD相结合构建三顺反子重组物（ABO-203）时，疫苗的免疫原性非但没有增强，反而剧烈回落至与ABO-103相当的水平。这种竞争效应可能源于胞质降解与溶酶体定向靶向之间存在的空间运输冲突，因而在多模块整合中盲目的“做加法”可能会打破原有的呈递通路平衡。

为了进一步放大效应细胞的抗肿瘤效能，研究人员对免疫调节因子及CD4+ T细胞表位进行了筛选。结果显示，将STING激动分子（ABO-204）或GM-CSF（ABO-205）融合入SP-MITD骨架中，均能诱导出水平相当且显著增强的干扰素-γ（IFN-γ）水平。研究团队最终选择整合GM-CSF，这主要归因于其临床应用的广泛性、暂时的局部不良反应以及STING激动剂潜在的全身炎症反应风险。而在CD4+ T细胞辅助表位层面，人工合成的泛HLA-DR结合表位PADRE表现出了极佳的内在免疫原性。将PADRE融入SP-MITD-GM-CSF骨架中（ABO-208），虽然没有显著改变免疫小鼠脾脏中IFN-γ的整体释放水平，但却促成了更佳的肿瘤完全消退趋势。

值得一提的是，该研究在mRNA的化学修饰策略上打破了传统预防性疫苗普遍使用假尿苷以避开固有免疫活化的常规。实验证明，未修饰的ABO-208不仅体外能够最高效率地表达抗原与GM-CSF，其在小鼠体内激发的特异性免疫反应和抗肿瘤疗效亦全面优于经N1-甲基假尿苷（1-M-ψ）或假尿苷（ψ）修饰的候选物。

在药效动力学验证中，该优选疫苗候选物ABO-208展现出多场景的治疗及预防潜能：

小肿瘤模型抑瘤性：针对平均体积~50 mm³的TC-1肿瘤，低剂量（1 μg）与高剂量（5 μg）接种均诱导了极具说服力的剂量依赖性抑瘤，并显著延长了小鼠生存期。

大肿瘤单药疗效：面对体积达~420 mm³的晚期肿瘤，10 μg剂量的ABO-208单药依然显现出强效的控制力。

预防性抗挑战能力：疫苗在1.0 μg接种剂量下提供了对肿瘤细胞挑战100%的免疫防护。

协同联合增效：鉴于疫苗诱导产生的免疫反应会上调肿瘤内的PD-L1，将ABO-208与抗PD-L1/TGF-β双靶向融合蛋白联合使用时，展现出了极佳的协同作用，药物相互作用系数（CDI）仅为0.38，抑瘤率达到了100.98%。

创新与局限

证明了在单一多顺反子治疗性mRNA疫苗架构中，通过SP-MITD实现的内溶酶体定向转运，其诱导细胞免疫的效率明显优于Ub25aa介导的蛋白酶体降解机制；同时，非修饰骨架所激发的固有免疫背景，对提升治疗性核酸疫苗的初次免疫 priming 效果具有不可替代的正向价值。

小结

该研究为未来开发多靶点、精细化靶向的mRNA肿瘤治疗疫苗提供了一套理性、规范的结构元件配置方案。ABO-208通过内溶酶体路由、辅助表位提供以及细胞因子佐剂的集成策略，有力推动了无修饰mRNA癌症疫苗从概念向实用转化的进程。这不仅在临床前层面确立了其与免疫检查点阻断疗法（如抗PD-L1/TGF-β）的协同价值，更可为癌前病变的非手术清除、晚期转移病灶的临床控制以及术后抗复发辅助治疗提供全新的转化临床干预策略。

参考文献

[1] Song W, Ying B, Gao P, Zhang Z, Ma X, Ma J, Yang S, Wu Y, Wu D, Wu J, Du T. Endolysosomal routing combined with immune stimulation enhances anti-tumor efficacy of an HPV16 mRNA therapeutic vaccine. Mater Today Bio. 2026 Aug 20;40:103587. doi: 10.1016/j.mtbio.2026.103587.

注：本文仅作为医疗健康领域前沿进展分享， 非 治 疗 方 案 推 荐。

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来源| RNA星球

校稿| Alice编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Leon