北京
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高血压是全球范围内最严峻的公共卫生挑战之一，影响超过15亿人，且约20%的患者表现为难治性高血压。临床降压药物普遍作用于心脏、血管、肾脏及中枢神经系统，或许大家不会意识到，肠道也是潜在的降压靶点。
近年来，有不少研究发现，肠道菌群失调与高血压高度相关。那么肠菌是通过何种神经感觉通路将信号传导至宿主的呢？
今日，《循环》杂志发表了来自南佛罗里达大学和宾夕法尼亚大学科研团队的论文，研究者们发现，高血压相关肠道菌群通过表观遗传学机制抑制肠道5-羟色胺（5-HT）合成，削弱了肠道迷走神经5HT3a受体的感知识别，从而破坏血压稳态导致高血压，修复这一通路则可有效降低血压。
研究者首先使用抗生素清除了正常血压大鼠的肠菌，然后给它们移植自发性高血压大鼠的粪菌。有趣的是，移植8周后，大鼠的收缩压（SBP）与平均动脉压（MBP）显著升高约 15 mmHg，舒张压（DBP）升高约 10 mmHg，而心率无明显变化。
代谢组学分析发现，高血压肠菌移植大鼠与对照组大鼠的肠内色氨酸水平及粪便5-HT水平并无差异，但前者结肠组织内5-HT水平却骤降至1/4。
进一步分析发现，高血压菌群降低了肠道色氨酸羟化酶1（Tph1）启动子区的组蛋白H3K9乙酰化（H3K9ac）水平，通过表观遗传机制抑制了宿主Tph1的转录表达。Tph1是肠道5-HT合成限速酶，也就是说高血压菌抑制了肠道5-HT合成。
研究者也分析了高血压患者的活检结肠组织，同样观察到了5-HT水平、Tph1表达量以及5HT3a受体表达量的显著下调。
实验发现，激活大鼠5HT3a神经元可促使迷走神经传入纤维爆发性放电，引发即时的血压下降（下降约20 mmHg）与心率减慢。
清除5HT3a神经元后，大鼠出现进行性血压升高，8周收缩压升高约9-18 mmHg；这也会使大鼠对急性束缚应激和血管紧张素II（ANGII）的升压作用更加敏感。
给予5HT3a受体激动剂后，正常大鼠结肠迷走神经元出现强烈的钙信号响应并伴随血压下降；而高血压大鼠响应神经元比例由29%骤降至7%，钙信号振幅与降压幅度均显著减弱。
那么如何修复这一调节通路呢？
研究者在高血压大鼠的结肠迷走神经元中增加了约30%的5HT3a受体表达，即可成功遏制高血压进展；在此基础上给予5%色氨酸补充以提供5-HT合成底物，则能进一步增强降压效果。
该研究揭秘了源自肠道的全新血压调节轴，高血压的发病机制从传统的心脏、血管、肾脏及中枢神经扩展到了外周肠道感觉神经系统。相比于中枢神经或全身性血管药物，外周肠道迷走神经靶点更易于干预，且副作用更小，为难治性高血压提供了全新的治疗思路。
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参考资料：
[1]de Araujo, Alan, et al. "Intestinal Serotonergic Vagal Signaling as a Mediator of Microbiota-Induced Hypertension." Circulation, 2026. AHA Journals, https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.072363.
本文作者丨代丝雨
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