第一次麻醉没过敏，第二次就一定不过敏吗？

“医生，我上次做手术打过麻药，一点事都没有。”

术前访视时，我们偶尔会听到这句话。患者的潜台词很清楚：既然上次平安，这次也没什么可担心的。

这个推断在处理多数临床问题时都成立，甚至多数人可能认为对于过敏也是如此，只要用药一致就不会过敏，实际真的如此吗？

围术期过敏反应的发生率大致在每10万例麻醉5～25例，死亡约每百万例手术3～5例；一旦发生，病死率1.4%～4.8%，高于食物或昆虫所致过敏 [1][2][3]。多数病例发生在诱导后数分钟内，而患者在此之前往往没有任何可疑的过敏史。

可见“上次没事”所能排除的情形相当有限，这一差别的来源在机制上。

一、过敏反应的三条通路 1.1 通路 A：IgE 依赖型

药物分子绝大多数小于1000 Da，单独不足以被免疫系统识别为抗原。它需要先与体内蛋白共价结合，形成半抗原–载体复合物，才可能启动免疫应答 [4][5]。

一旦启动，T细胞沿Th2方向分化，分泌 IL-4、IL-13，促使B细胞发生类别转换并产生针对该药物的特异性 IgE [6]。IgE与肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面的 FcεRI （高亲和力IgE受体）结合后，效应细胞进入致敏状态，但此时并不释放介质。

介质的释放需要第二次接触。药物分子与已固定的IgE结合并使其交联，肥大细胞在数分钟内脱颗粒，释放组胺、类胰蛋白酶、白三烯、前列腺素和血小板活化因子，引起血管扩张、通透性升高、支气管痉挛与心肌抑制 [7][8]。

需要区分的是：共价结合是启动致敏的必要条件，但不是激发的必要条件。致敏阶段必须形成半抗原，而IgE一旦产生，激发阶段只需药物与IgE的非共价结合。这也部分解释了为什么有些药物在第二次接触时反应来得更快 [9]。

1.2 通路 B 与通路 C：不需要致敏

按通路A的模型，第一次接触不该有反应。另外两条通路不受这个限制。

通路B是 MRGPRX2 的直接激活。2015年Nature报道了肥大细胞表面这一受体（小鼠 Mrgprb2，人 MRGPRX2），它识别碱性促分泌物质；一批阳离子型药物可直接与之结合，经Gq–Ca²⁺ 信号引起脱颗粒，不经过IgE，也不需要抗原 [10]。此后多项研究证实，肌松药（阿曲库铵、顺阿曲库铵、米库氯铵）、吗啡、万古霉素、氟喹诺酮类均具备这一能力 [11][12][13]。围术期过敏反应中，约有一半找不到可证实的 IgE 机制[11]。

通路C是补体激活相关假性过敏（CARPA）。脂质体、造影剂、胶体溶液等可激活补体产生C3a、C5a，进而作用于肥大细胞、嗜碱性粒细胞和中性粒细胞。这类反应与剂量和输注速度相关，首次给药即可出现 [14][15]。

三条通路释放的介质和临床表现基本一致。在手术台上无法凭症状反推患者走的是哪一条路，过敏原鉴定因此成为必要步骤。

1.3 致敏期与激发期

通路 A 的致病过程分为两段。第一段从药物进入体内到产生足量特异性IgE，需要数天到数周；第二段是IgE占据效应细胞受体后维持的致敏状态，可延续数月至数年。这两段都没有症状，患者本人和医生都无从察觉 [9][16]。

因此患者所说的“第一次麻醉没事”，往往只是他记得的第一次。在此之前，可能已有若干次未引起注意的暴露。

二、为什么第一次麻醉就可能过敏 2.1 致敏可以发生在手术室之外

肌松药是围术期过敏反应的主要致敏原之一。英国NAP6全国普查的199例明确致敏原中，抗生素94例、肌松药65例、氯己定18例、专利蓝9例；法国 GERAP 调查中肌松药占60% [1][17]。

临床上常见的情况是，肌松药过敏的患者并没有接受过麻醉。原因在分子结构：肌松药通常带两个季铵或叔铵基团，而季铵结构广泛存在于洗发水、护发素、柔顺剂、湿巾、消毒剂、滴眼液及部分化妆品和食品中[18]。患者可能通过这些日常暴露先行产生识别季铵结构的IgE [19]。

镇咳药福尔可定是另一个已获验证的因素。多项病例对照研究显示，麻醉前一年内服用含福尔可定的止咳药会显著升高肌松药过敏风险；澳大利亚的一项研究中，明确使用史的比值比为14.0[20]。基于这些证据，欧盟自2022年12月起停止销售含福尔可定的药品 [21]。

同一项研究还提示肥胖是独立危险因素（OR≈2.96）[20]。这一关联的机制尚不清楚，但对术前评估有直接价值。

2.2 直接激活

通路B、C使首次给药即出现症状成为可能。一个 7 岁男童的病例即属此类：既往体健，无麻醉史与药物过敏史，首次给予罗库溴铵后11分钟出现支气管痉挛；术后第 76 天皮试，稀释罗库溴铵在5分钟内引出8mm 风团、14mm 红晕。皮试反应出现之快难以用IgE交联解释，研究者判断为非 IgE依赖的直接激活 [22]。

2.3 容易被问诊遗漏的两类因素

一类是生活与辅料中的过敏原。氯己定存在于牙膏、漱口水、湿巾、个人护理品及多种导管涂层；天然橡胶制品的致敏可与香蕉、牛油果、奇异果、栗子等食物发生交叉反应（乳胶–水果综合征）[23]。药物辅料同样可以致敏，文献报道过一例9月龄婴儿在从未摄入牛奶的情况下，因服用含酪蛋白辅料的药物发生全身过敏反应 [24]。

另一类是宿主易感性。相同的药物与剂量下，不同患者的反应阈值可相差几个数量级。已报道的因素包括肥大细胞克隆性疾病、遗传性α-类胰蛋白酶血症、PAF 乙酰水解酶缺乏、肥胖、女性、心血管疾病及长期服用β受体阻滞剂 [3][20]。感染、应激、饮酒、运动等状态也会改变肥大细胞阈值，同一患者在不同时间的反应强度可以完全不同。

三、为什么有人到第二次、第三次才发作 3.1 致敏需要时间

从首次暴露到产生足量IgE需要数天至数周。此后抗体还会持续进行亲和力成熟，相同的暴露量在更晚的时间点更容易触发反应。

“再致敏”现象可以说明这一点。545例疑似青霉素过敏患者中，初次皮试阴性者在2～8周后复查，14.7%转为阳性，其中报告速发型反应者达21.3% [25]。致敏状态并非固定不变，暴露后可以重建或增强。

致敏也会随时间衰减。青霉素过敏者中相当一部分人多年后皮试转阴，这正是“去标签”能够实施的前提 [26][27]。

3.2 亚临床反应容易被漏记

一位患者第一次手术后出现荨麻疹，当时判断为无重要意义，未做进一步评估。此后一年无症状。一年后再次手术、再次接触氯己定，发生围术期过敏性休克，需肾上腺素抢救并入住重症监护 [28]。

漏记的方向是双向的。儿童因阿莫西林出现皮疹而就诊的病例中，超过90%再次暴露时可以耐受，说明大量“药物过敏”记录实为误判 [29]；同时也有大量真实的轻度过敏反应被归入“输液反应”“体位性低血压”“麻醉偏浅”而未获记录。前者导致不必要的用药回避，后者使后续麻醉失去预警。

3.3 不同药物的时间规律不同

铂类（卡铂、奥沙利铂）的过敏反应多发生于多个疗程之后，与特异性 IgE 逐步建立的过程一致；紫杉醇类则常在首次或第二次给药时出现，部分与助溶剂（聚氧乙烯蓖麻油）相关的补体激活或直接肥大细胞激活有关 [30]。

肌松药之间存在量级差异。以每新患者暴露数为分母，琥珀胆碱、罗库溴铵、阿曲库铵的过敏发生率分别约为1:2 080、1:2 499 和 1:22 451[31]。

舒更葡糖也可致敏。在448名健康志愿者的随机对照研究中，重复三次给予16mg/kg 后有4.7%被判定出现超敏反应 [32]；单中心回顾性数据中，其过敏反应发生率约为0.039% [33]。

综合来看，“上次用过没事”所能排除的范围相当有限：对需要多程暴露才致敏的药物（如铂类）尚有一定参考价值，对肌松药、氯己定及可通过 MRGPRX2 直接激活的药物则基本没有意义。

结语

术前访视询问过敏史时，把问题从“药”扩展到“暴露”更有价值：有没有对消毒液、湿巾、牙膏、漱口水起过反应；最近一年是否吃过止咳药；做过几次化疗、打到第几程；是否有乳胶过敏，或进食香蕉、牛油果后口咽发痒。这些信息比“对麻药过敏吗”更能提示风险。

既往耐受不能作为安全依据。它描述的是过去，而致敏状态会随时间上升或下降。

任何一次轻微反应都值得记录和追问。术后荨麻疹、不明原因的血压波动、一过性气道压升高，都可能是后续严重反应的前兆。

发生反应之后，随访流程应当走完。术中即刻的肾上腺素与液体复苏决定当时的结果；反应后1～2小时内的血清类胰蛋白酶决定日后能否作出诊断；4～6周后过敏专科的皮肤试验、特异性 IgE 和嗜碱性粒细胞活化试验，决定患者今后还能使用哪些药物。一项全球性调查显示，仅46%的医生在推荐的2小时窗口内采集了急性血清类胰蛋白酶，63% 未在反应后4～6周完成皮肤试验 [34]。

还有一点需要向患者讲清楚：一次可疑反应并不意味着终身禁用某类药物。被标记为青霉素过敏的患者中，多数经规范评估后可以安全使用，而错误的过敏标签本身会带来更高的感染风险 [26]。

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