衰老细胞靠“撕自己”活下去？排出受损线粒体自保，却把大脑推向衰老

派派很喜欢《不对等天体》里的一句歌词：“甘愿被撕碎的洛希，漫游你的星际”。

这源自于宇宙中的一个极其凄美的现象。两颗天体彼此靠近时，靠得越近，潮汐力越大 。而当卫星的自引力再也扛不住主星的潮汐力时，它就会被活活撕成碎片，这种“被撕碎” 的距离就叫洛希极限。

有意思的是，在显微镜下，法国的科学家们也观察到了一个颇有几分“洛希极限”味道的画面：衰老细胞在和其他细胞擦身而过时，会通过黏附邻居细胞，将自身的损坏部分撕下一大块，完成“断尾求生”[1]。而被撕下来的SCAF并没有就此消失，它还带走了一批受损胞内物质，最终在周围环境中留下新的麻烦。

SCAF的发现

故事的初衷，其实是因为研究人员想不明白，为什么衰老细胞在细胞器伤痕累累的情况下依然可以持续存活。为了窥探其中的玄机，研究人员给细胞做了GFP绿色荧光标记，开始持续追踪。

你猜怎么着，这些衰老细胞还真有点不安分！高清摄像机清晰地捕捉到，所有细胞之间都会发生动态的触碰，年轻细胞间是浅尝辄止，而衰老细胞却会持续地死死黏住邻近细胞,直到中间的黏附点被越拉越长，变成一根细丝，最后“啪”地一下断掉。

断裂那一瞬间，发着绿光的衰老细胞碎片就留在了邻居身上，而那被扯掉一块的衰老细胞居然当场修复了伤口，像什么都没发生过一样。

而在后续的观察中，单独培养这些衰老细胞，却并没有发现绿色荧光碎片的存在，也就是说，衰老细胞是无法自己生成这些碎片的，必须依靠黏附邻近细胞撕扯生成。研究人员因此把这些碎片命名为“衰老细胞黏附碎片”（senescent-cell adhesion fragments，SCAF）。

图注：在体内实验中同样发现了SCAF的出现，衰老的肝细胞失去上皮形态并发生了碎片化

SCAF的生成途径，倒让人想到刘邦战败后被项羽追赶，途中三次将子女推下马车的故事……对于衰老细胞而言，SCAF或许就是它逃离死亡途中，必须舍弃的一部分。

SCAF就是衰老细胞的断尾求生！

再来仔细看看碎片的成分，它并不是一团松散的细胞残骸，而是一个被膜包裹的结构，里面装着细胞质以及受损线粒体、内质网等多种细胞器，但几乎看不到细胞核或核物质。

图注：SCAF中包含的细胞器；SCAF包含的是受损线粒体，可以观察到线粒体空泡以及大量活性氧

而在通过敲断细胞间的黏附连接，阻止SCAF的形成后，衰老细胞的死亡明显增加，这说明，SCAF就是衰老细胞断尾求生之举！

图注：siRNA敲低CDH2（N-钙黏蛋白）和CTNND1（p120连环蛋白）等黏附蛋白后，细胞大量死亡

更关键的是，当SCAF形成受阻后，受损线粒体和ROS会大量滞留在衰老细胞内部，但在能正常形成SCAF的对照细胞中，受损线粒体主要富集在SCAF里。

图注：正常形成SCAF的衰老细胞中，受损线粒体主要富集于SCAF内；而无法形成SCAF的细胞（siCDH2/siCTNND1）中，受损线粒体大量滞留于胞内

也就是说，受损线粒体堆得太多，衰老细胞自己也会扛不住。为了保命，它们就会通过SCAF的方式排出去，后续实验也进一步支持了这一推测：研究人员使用药物清除线粒体损伤后，SCAF的形成也明显减少了。

图注：I：NAC(线粒体ROS清除剂）处理后，SCAF形成明显减少；J：NAC处理后，即使敲低黏附基因，衰老细胞也不再大量死亡。

SCAF对周围细胞的影响

虽然是成功把受损线粒体等“废品”给甩出去了，但别忘了，这个超薄膜的SCAF，还死死黏在其他细胞上呢！它就像一颗随时准备爆炸的气球，没有人知道它什么时候会爆炸，爆炸了又会有什么分泌物流出来……

事实也印证了这种担忧，SCAF黏附在邻近细胞后的第三天，许多碎片就开始裂解，内溶物倾泻而出，附着在原本黏附的细胞表面和周围环境中，与此同时，碎片自身的绿色荧光也渐渐消失了。

为了探究SCAF内溶物对周围细胞和环境的具体影响，研究人员先对SCAF进行了质谱分析，结果一共鉴定出1376种蛋白。

而在对这些蛋白进行进一步功能分析后发现，它们携带了大量与神经性退行疾病相关的蛋白，以及大量代表“损伤”的DAMPs蛋白。当这些内容物被释放到细胞外后，还会进一步影响周围细胞的行为：

研究人员随后分别把SCAF加入正常细胞和癌细胞中。结果发现，正常细胞中与愈合、迁移、增殖相关基因被明显激活；而癌细胞就更直接了，增殖和侵袭速度直接来了个超级加倍。

图注：代表性示例，添加SCAF后正常细胞和癌细胞的增殖速率都大大提高

除此之外，SCAF中含有的MFG-E8更是个祸患，它本身不是淀粉样蛋白，但它被人体的酶一切割，就会变成Medin促进阿尔茨海默病中那种典型斑块的形成。在衰老细胞中，研究人员发现MFG-E8确实越攒越多，聚集成团，而且在SCAF中同样能够检测到。

图注: 三种淀粉样标志物（MFG-E8、硫黄素S、A11）在衰老细胞中的定量分析和SCAF染色。野生型（WT）和AD突变型（APPNLGF）小鼠成纤维细胞衰老后，三种标志物均显著升高（C、D）。人类衰老成纤维细胞同样显示硫黄素S和A11信号的明显增加（G）。此外，SCAF本身对上述三种淀粉样标志物均呈阳性染色（H）

也就是说，衰老细胞把这些有毒的类淀粉样物质打包进了SCAF甩出去，SCAF一破裂，这些物质就被释放到细胞外。这很可能就是神经退行性疾病里，淀粉样物质从细胞内向细胞外“播种”的一条通路。

结语

读完这篇论文，派派最大的感受就是，生命的顽强。哪怕是一个小小的衰老细胞也在拼命为了延长自身的生命而想尽一切办法。诚然，衰老细胞的所作所为的确帮助它活了下来，可它甩出去的SCAF却让它周围的细胞乃至整个机体承担了后果。

但这也恰恰成为了其科学研究的的价值所在，而在未来我们所需要攻克的正是看清衰老细胞的“把戏”，才有机会找到更好的办法，让这些本该退场的细胞，真正干净地退场。

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