浙江
一个细胞，究竟要具备怎样的发育潜能，才真正称得上「全能」？
在发育生物学中，全能性并不只是表达一组早期胚胎基因，而是意味着一个细胞既能形成胚胎本体，也能产生胎盘、卵黄囊等胚外组织，并推动后续个体发生。小鼠天然全能性主要存在于合子和极早期 2 细胞阶段。
2026 年 10 月 14 日，清华大学丁胜、马天骅团队在Nature发表题为 Modelling mouse embryogenesis from chemically induced totipotent stem cells 的新研究：从一种化学诱导的全能样干细胞（ciTotiSCs）出发，不组合任何其他起始细胞，让它在体外自行完成致密化、囊胚形成、围植入期转换与原肠运动，连续推进至早期器官发生；延长培养后，甚至形成了具有节律性搏动的功能性心脏组织。
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过去十余年，胚胎模型不断逼近天然发育。2018 年，blastoid 证明不同干细胞谱系可以自组织形成囊胚样结构（Nature，2018）；2021 年，天然小鼠胚胎的离体培养被推进到晚期器官发生（Nat. Cell Biol，2021）。但真正困难的问题始终没有消失：能否只从一种人工诱导的非生殖系细胞出发，让它自行跨越囊胚形成、植入、原肠运动和器官发生？
答案的前一半，团队在 2022 年已经写下：用三种小分子组成的「TAW 鸡尾酒」，将小鼠多能干细胞诱导为具有全能性特征的 ciTotiSCs（Nature，2022）。这一次，他们让这些细胞真正「发育」了起来。这项工作不只是「构建了更复杂的胚胎模型」，而是开始检验：一个人工诱导的细胞状态，能否真正启动并持续执行胚胎发生程序。
一、从全能样细胞到囊胚样结构：关键不在「像」，而在能否自行组织
团队首先要回答的核心问题，是化学诱导得到的 ciTotiSCs 究竟只是「分子上像 2 细胞期胚胎」，还是已经具备真正启动胚胎发生的组织能力。
作者在此前建立的 TAW 化学诱导体系基础上加入 G9a 抑制剂 A-366，获得全能性特征更强的 TAWa-ciTotiSCs；随后将这些细胞置于非黏附微孔中聚集培养，并利用 BMP4、EGF 以及短时 FGF4/肝素等信号促进滋养外胚层形成和极化。结果显示，细胞首先经历类似天然胚胎的致密化，继而形成桑椹胚样结构和囊胚腔，至第 4 天，超过 70% 的聚集体可形成囊胚样结构。
更重要的是，这些结构并非只有「囊胚的外形」。SOX2/OCT4 阳性的内细胞团样区域与 CDX2/GATA3 阳性的滋养外胚层样区域实现空间分离，同时出现 GATA6/SOX17 阳性的原始内胚层样细胞，并建立顶端极性和紧密连接；单细胞转录组进一步显示，随着发育推进，全能样状态逐渐减弱，而 EPI、TE 和 PrE 三条关键谱系逐步建立。
这部分研究真正证明的，并不是「做出了一个囊胚形状」，而是人工诱导的单一细胞类型能够自行完成谱系分叉、空间分区、极性建立和腔体形成，将化学诱导的细胞状态转化为真正运行中的发育程序。这也是后续连续胚胎发生能够成立的第一个关键前提。
图 2 化学诱导全能干细胞自组织形成囊胚样结构
二、跨过植入前后的发育断点：模型真正进入早期器官发生
囊胚形成只是起点。真正困难的是跨越围植入期，并在此后继续完成前后轴建立、原肠运动和三胚层分化。
着床是第一道坎：天然胚胎必须着床才能继续发育，而体外模拟着床环境的尝试长期没有起色。2023 年 5 月，第一作者吴华决定放弃模拟着床，改让模型悬浮在培养液中生长 —— 停滞已久的结构，随即展现出新的发育特征（据清华大学官方报道）。
团队将 ciToti-EMs 依次转入植入后培养体系和滚瓶培养体系，并以天然小鼠胚胎作为参照。到第 10 天，模型已经形成从神经褶到尾芽的前后体轴，同时出现 OTX2/PAX6 阳性的神经外胚层、HOXB4 阳性的体节样结构，以及 CDX2、SOX17 标记的尾芽和后肠区域；羊膜、尿囊和卵黄囊等胚外组织也同步形成。
尤其值得注意的是，该系统甚至重现了生殖系发育：模型产生的 BLIMP1 阳性原始生殖细胞沿天然胚胎相似路径迁移，并在分离后继续培养时可出现 STELLA 上调及 SYCP3、γH2AX 等标记的减数分裂早期特征。此外，研究人员还对第 4、7、8 和 10 天模型进行了整合单细胞分析，结果显示神经外胚层、脊索、体节、肠道、造血以及多种胚外谱系均不断涌现，其细胞组成和转录状态都逐步逼近相应阶段的天然胚胎。
进一步研究的意义是将静态的『胚胎样结构』推进为一个可连续追踪的发育过程：胚胎组织与胚外组织能够同步建立并协同分化，并真正进入早期器官发生。不过，能够在第 10 天形成明确前后轴的模型仍不足 1%，提示这一体系虽然突破了发育阶段的上限，但在效率、稳定性和进一步成熟方面仍存在明显瓶颈。
图 3 ciToti-EMs 连续推进至 E8.5 样早期器官发生阶段
三、从「会跳」到真正的心脏发生：结构、谱系和功能同时出现
在证明这些胚胎模型可以继续动态发育之后，研究者把问题推到了器官功能水平：这些形成的器官只是表达出正确的标志物还是获得真正的组织结构和生理功能？
作者发现 ciToti-EMs 在第 10 天的时候就已经形成在头部下的原始心脏组织，有早期心脏样的蠕动样收缩；培养到第 12 天时，心脏进一步形成清晰的心房 — 心室分区，搏动模式也由早期的蠕动样收缩转变为协调、具有腔室特异性的节律性搏动，并可检测到房室延迟。
组织学以及免疫荧光观察发现，TNNT2 阳性的心肌、WT1 阳性的心外膜以及可见 CD31 阳性的内皮/血管成分，并形成流出道相关结构，NR2F2 和 MYL2 分别表达于心房和心室；成熟的心脏相关蛋白 α-actinin、CX43 等已呈接近 E10.5 天然胚胎的模式表达。单细胞 RNA 测序也能够识别出心房/心室心肌细胞、流出道细胞、动脉内皮细胞、心内膜、心外膜及心脏神经嵴细胞等细胞群。
因此，这里最有说服力的并不是「心脏在跳」，而是细胞身份、空间结构与生理功能开始同时对齐天然心脏发生过程。这也让 ciToti-EMs 不再只是形态模型，而成为研究早期器官形成和谱系协同的新实验平台。
图 4 胚胎模型进一步形成具有节律性搏动的功能性心脏组织
这项工作最重要的意义，不在于让小鼠胚胎模型「发育得更久」，而在于证明了化学诱导的全能样细胞可以连续跨越囊胚形成、植入前后转换、原肠运动和早期器官发生，建立起造血、血管、生殖系甚至具有节律性搏动的心脏组织 —— 这使得胚胎模型从「结构模仿」走向「连续发育过程」的重建。
这条路走了十余年：从 2015 年前后定下方向，到 2022 年获得 ciTotiSCs，再到今天，团队尝试过的诱导及培养条件超过 150 种，一半成员是「00 后」；2026 年 9 月论文接收时，第一作者吴华刚刚拆掉手腕的石膏。
但它仍远非天然胚胎。ciTotiSCs 并不是天然 2 细胞胚的完全等价物，仍保留残余多能性特征；模型中还存在原始内胚层偏多、滋养外胚层不足、后期效率低和形态变异等问题，而缺乏母胎界面可能是重要限制因素。团队也强调，拓展到人类细胞须接受更严格的伦理审查与公共讨论。这项工作的真正价值，或许是提供一个新窗口，让研究者追问：生命最初那套高度有序的自组织程序，究竟如何从一个细胞状态中被重新启动。
注：本文仅供文献解读，学术分享，不构成任何医疗建议！
参考文献(上下滑动查阅)：
[1] Wu, H., Hu, Y., Yu, H. et al. Modelling mouse embryogenesis from chemically induced totipotent stem cells. Nature (2026). doi:10.1038/s41586-026-11164-5.
[2] Posfai, E., Schell, J. P., Janiszewski, A. et al. Evaluating totipotency using criteria of increasing stringency. Nat. Cell Biol. 23, 49–60 (2021). doi:10.1038/s41556-020-00609-2.
[3] Rivron, N. C., Frias-Aldeguer, J., Vrij, E. J. et al. Blastocyst-like structures generated solely from stem cells. Nature 557, 106–111 (2018). doi:10.1038/s41586-018-0051-0.
[4] Aguilera-Castrejon, A., Oldak, B., Shani, T. et al. Ex utero mouse embryogenesis from pre-gastrulation to late organogenesis. Nature 593, 119–124 (2021). doi:10.1038/s41586-021-03416-3.
[5] Hu, Y., Yang, Y., Tan, P. et al. Induction of mouse totipotent stem cells by a defined chemical cocktail. Nature 617, 792–797 (2023). doi:10.1038/s41586-022-04967-9.
[6］ 清华大学：《重回生命起点，清华团队发现了什么？》，清华大学官方微信公众号。
h t tps://www.nature.com/articles/s41586-026-11164-5
部分素材来自：清华大学
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