新综述：从"止血"到"修脑"，细胞外囊泡正在改写脑卒中临床干预格局

本文重点摘要

最新发表于《Frontiers in Neurology》的综述系统梳理了间充质干细胞（MSC）来源细胞外囊泡在出血性卒中领域的研究进展。

研究证实：MSC细胞外囊泡可穿越血脑屏障，通过抗炎、抗凋亡、促血管新生、促神经再生的多靶点协同作用，在脑出血及蛛网膜下腔出血模型中显著减轻继发性脑损伤、改善神经功能。

作为一种无细胞制剂，MSC细胞外囊泡兼具活细胞的修复潜力与更高的安全性，目前已有鼻腔给药的临床研究正在推进，为卒中治疗从"被动止损"走向"主动修复"提供了全新可能。

本期撰文：中山大学 浅蓝

本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授

缺血性卒中可能大家都耳熟能详，但你听过出血性卒中吗？它可比缺血性卒中更难处理。每 10 个脑卒中患者中，就有 1 到 2 个是出血性卒中。

更残酷的是 —— 即便医生拼尽全力把血止住、把颅压降下来，那些被血液 "浸泡" 过的神经元，往往还是会一步步走向死亡。患者活下来了，却留下了偏瘫、失语、认知障碍，终身与轮椅和康复训练为伴。

为什么会这样？因为现有的治疗，本质上都是 "止损"，而不是 "修复"。血压控制、止血药物、手术清血肿 —— 能做的只是不让情况变得更糟。

至于出血后引发的炎症风暴、氧化损伤、神经元死亡…… 医生几乎没有武器去直接干预。

但现在，一种来自间充质干细胞的 "纳米级快递包"—— 外泌体，正在实验室里展现出令人振奋的修复能力。它不仅能穿越血脑屏障，还能同时打出 "抗炎、抗凋亡、促血管新生、促神经再生" 的组合拳。

最近，发表在《Frontiers in Neurology》上的一篇名为“MSC-derived exosomes for hemorrhagic stroke: preclinical evidence and translational challenges”的一篇研究就介绍干细胞外泌体在卒中，尤其是出血性卒中领域中的应用。

出血性卒中：大脑里的 "洪水决堤"

出血性卒中，简单说就是大脑里的血管破了，血液涌进了脑组织。

主要分两种：脑出血（ICH）和蛛网膜下腔出血（SAH），前者多由长期高血压引起，后者常因颅内动脉瘤破裂导致。血液一旦涌入脑组织，伤害就分 "两波" 到来。

第一波是 "水灾" 本身—— 血液对脑组织产生直接压迫，颅内压飙升，周围脑组织缺血缺氧。同时，红细胞破裂后释放出的血红蛋白和铁离子，像 "火种" 一样点燃炎症反应；

第二波更致命，是 "灾后创伤"—— 出血后数小时到数天，大脑里会爆发 "炎症风暴" 和 "氧化应激风暴"：免疫细胞过度激活，释放大量炎症因子；自由基疯狂破坏细胞膜和 DNA；毒性物质持续堆积。

最终，神经元通过多种途径批量死亡，大脑功能丧失就此定型。而外泌体，恰恰能在这条伤害链的多个节点上同时 "踩刹车"。

细胞外囊泡：大脑修复的“工具箱”

细胞外囊泡什么？简单说，它是细胞分泌的一种纳米级小囊泡，直径只有头发丝的千分之一。别小看这个 "小泡泡"—— 它里面装着蛋白质、RNA 等多种生物活性分子，是细胞之间传递信息的 "快递包"。

在卒中治疗领域，间充质干细胞（MSC）来源的细胞外囊泡最被看好。

原因很简单，如下图所示：

（图片见于参考文献2）

第一， MSC 本身就是再生医学领域最常用的一类干细胞，它的修复功效已被大量研究证实，而科学家发现，MSC 分泌的细胞外囊泡几乎 "打包" 了 MSC 的全部活性 —— 不用输活细胞，光用它分泌的 "快递包" 就能达到类似效果。

第二， 细胞外囊泡作为无细胞制剂，免疫原性低、稳定性好，还能自由穿越血脑屏障，直接到达损伤部位；

第三，MSC 细胞外囊泡的 "货物" 特别丰富，里面装着 VEGF、HGF 等多种促进修复的分子，构成了一套 "修复工具箱"。

细胞外囊泡怎么修大脑？四招组合拳

MSC细胞外囊泡进入大脑后，不是靠单一手段起作用，而是同时打出四招 "组合拳"，具体方式如下图所示：

图片来自文献1

细胞外囊泡修复大脑的机制：

第一招：修血管。

出血后周围脑组织缺血缺氧，急需新血管来恢复供血。

如A图所示，细胞外囊泡携带的 miRNA-26 能激活相关信号通路，促进内皮细胞增殖，让损伤区域长出新的毛细血管。

在大鼠脑出血模型中，接受细胞外囊泡干预后，损伤区域血管密度明显增加，神经功能恢复也更好。

第二招：灭炎症。

炎症风暴是继发性脑损伤的核心驱动力。如B图所示，细胞外囊泡携带的 miRNA-146a-5p 能精准抑制 TLR4/NF-κB 这条炎症 "总开关"，减少炎症因子释放，同时抑制免疫细胞的过度活化。

在动物实验中，输注这种细胞外囊泡后 24 小时内，就能看到炎症减轻、神经功能改善。

第三招：长神经元。

过去以为成年大脑不能再生，其实大脑里存在神经干细胞，只是卒中后的恶劣环境让它们 "有心无力"。

如C图所示，细胞外囊泡携带的营养因子和 microRNA 能增强神经干细胞的增殖和分化，促进新神经元的生长。

在蛛网膜下腔出血模型中，过表达 miR-133b 的细胞外囊泡显著改善了动物的认知功能。

第四招：救细胞。

凋亡是出血后神经元死亡的重要方式。

如D图所示，细胞外囊泡携带的 miRNA-133b 和 miRNA-206 能抑制凋亡信号传导，减少神经元死亡数量，同时改善神经元的能量代谢，从源头上降低凋亡概率。

这四招不是各自为战，而是协同增效：修血管改善了营养供应，为神经再生创造条件；灭炎症减少了对新生神经元的伤害；救细胞保住了现有神经元的 "有生力量"。这种 "多靶点协同"，恰恰是单一药物难以做到的。

细胞外囊泡干预脑卒中的临床进展

近年来，细胞外囊泡已经开始从实验室走向临床。其中一个值得关注的临床试验是NCT07232563，评估人脐带 MSC 来源细胞外囊泡鼻滴剂治疗缺血性卒中的安全性和有效性，研究时间为 2025 年 11 月至 2027 年 11 月。

鼻腔给药是一种极具创造力的方式 —— 药物通过嗅神经通路直接进入大脑，绕过血脑屏障，避免了静脉输注时大量细胞外囊泡被肺、肝截留的问题。而至于出血性卒中，则需要更多的临床试验以验证其有效性及安全性。

尽管干细胞外泌体治疗卒中前景光明，但临床上还需解决几个关键问题：一是治疗窗口和剂量标准亟待建立，目前动物实验中给药时间从出血后 5 分钟到 72 小时不等，缺乏统一方案；二是异质性和质量控制是最大瓶颈，不同供体、不同来源的 MSC 分泌的细胞外囊泡差异较大，大规模生产的批次一致性难以保证等等。

小结

出血性卒中，长期以来都是神经科医生心中的 "硬骨头"。我们能止血、能降压、能清血肿，却始终无法阻止神经元在 "二次伤害" 中一步步死去。

MSC 来源细胞外囊泡的出现，第一次让我们看到了从 "被动止损" 走向 "主动修复" 的可能。

也许在不远的将来，脑出血患者在接受常规治疗的同时，还会收到一剂来自干细胞的 "纳米快递"——细胞外囊泡， 里面装着的，是大脑自我修复的 "说明书"。

到那时，"卒中后终身残疾" 或许不再是必然。

参考文献：

1.Salinas I, Vela L, Santos S, Moncayo A, Moreno K, Guaillas A, Diaz RF, Caicedo A. MSC-derived exosomes for hemorrhagic stroke: preclinical evidence and translational challenges. Front Neurol. 2026 Apr 29;17:1711050. doi: 10.3389/fneur.2026.1711050. PMID: 42136804; PMCID: PMC13167550.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42136804/

2.Ghasempour E, Hesami S, Movahed E, Keshel SH, Doroudian M. Mesenchymal stem cell-derived exosomes as a new therapeutic strategy in the brain tumors. Stem Cell Res Ther. 2022 Dec 20;13(1):527. doi: 10.1186/s13287-022-03212-4. PMID: 36536420; PMCID: PMC9764546.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9764546/

3.Bhasin A, Kumaran SS, Bhatia R, Mohanty S, Srivastava MVP. Safety and Feasibility of Autologous Mesenchymal Stem Cell Transplantation in Chronic Stroke in Indian patients. A four-year follow up. J Stem Cells Regen Med. 2017 May 30;13(1):14-19. doi: 10.46582/jsrm.1301003. PMID: 28684893; PMCID: PMC5494434.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28684893/