【JACS】硼化反应再添新援：脂肪羧酸直接脱羧硼化，一步完成，仅需这个催化剂！

在药化合成领域，硼酸酯是非常重要的分子砌块，广泛应用于过渡金属催化的交叉偶联反应。硼酸酯一般分为芳香硼酸酯和脂肪族硼酸酯，今天聊一聊脂肪族硼酸酯。脂肪族硼酸酯除了可以做常见的交叉偶联，还可参与多种转化，其已经成为合成设计中适应性极强的中间体。尽管已建立多种烷基-硼键构建策略，但大多数方法依赖预官能团化底物或更适合早期合成阶段。在此背景下，脂肪族羧酸因其丰富、廉价、对空气稳定且广泛存在于药物、天然产物和化学原料中，成为极具吸引力的前体。直接脱羧硼化将实现其一步转化为合成上通用的烷基硼酸酯。除合成价值外，羧酸到硼的直接替换还将为药物化学提供强大策略，获得非经典硼酸生物电子等排体用于药物发现和构效关系研究。

尽管过去几十年中，过渡金属催化的羧酸衍生物脱羧策略取得了显著进展，但2017年Baran、Aggarwal和Li课题组的重大突破才实现了脂肪族氧化还原活性酯的自由基脱羧硼化。该方法通过将羧酸预活化为相应的氧化还原活性酯，促进单电子还原脱羧，生成烷基自由基，随后被二硼试剂捕获。这一发现此后刺激了大量方法学发展，显著扩展了烷基硼酸酯的获取途径。然而，尽管近十年的进展，无需底物活化的游离脂肪族羧酸直接脱羧硼化仍然难以实现。虽然近期进展已实现芳香羧酸的硼化，但非活化脂肪族羧酸的直接转化仍是一个未解决的挑战。

这一局限根源于根本性的反应性约束。在传统（光）氧化还原体系中，羧酸的脱羧通过单电子氧化进行，生成碳中心自由基并释放CO₂。在酸性条件下，其高氧化电位使其在二硼物种存在下难以活化，而二硼物种本身是相对还原性的试剂，在氧化条件下易降解。相反，碱性条件生成更易氧化的羧酸盐，但引入的亲核性可促进其加成到二硼试剂中，导致与B−B键的有害相互作用、试剂分解和竞争性副反应。总之，这些局限表明，直接脱羧硼化的成功实现可能需要根本不同的反应性概念，而非对现有（光）氧化还原方法的渐进优化。

在此背景下，西班牙穆尔西亚大学Francisco Juliá-Hernández教授团队近日报道了一种铁配体到金属电荷转移（LMCT）光催化策略，实现了非活化羧酸的直接脱羧硼化。该策略利用铁羧酸盐配合物的光诱导内球电子转移反应性，直接从天然羧酸（包括结构复杂和工业相关分子中的羧酸）获得烷基硼酸酯。该方法展现出与现有氧化还原活性酯硼化策略正交的反应性，并为从化学原料规模化获取有价值有机硼试剂提供了途径。

反应条件筛选

作者以4-苯基丁酸（1）为模型底物，对反应条件进行系统筛选如下：

研究发现，无铁或黑暗条件下反应完全不发生，说明铁催化剂不可或缺；Fe(OAc)₂并非唯一选择，其他易得铁盐也可催化，验证多种铁盐均有效；当硼试剂扩展为其他试剂如B₂neop₂和B₂hex₂时，仍分别以51%和56%收率获得相应硼酸酯（2b，2c），说明该反应条件可扩展至其他二硼试剂；此外，使用Ir、Ru、4-CzIPN、Mes-Acr等经典光氧化还原催化剂时，无产物生成，羧酸大量回收，B₂pin₂部分分解。这证实了LMCT机制与常规光氧化还原机制的根本差异，这恰好说明光氧化还原催化剂完全无效。

最优条件：4-苯基丁酸（1, 0.4 mmol）、B₂pin₂（5 equiv）、Fe(OAc)₂（10 mol%）、NaClO₃（0.3 equiv）、DMSO（0.1 M），390 nm光照，25 °C下反应24小时，分离收率71%（2a）。

底物适用范围

在优化条件下研究发现，底物范围极广，涵盖脂肪族羧酸、天然产物与药物分子、芳香羧酸：

其中，在做芳香羧酸硼化时，需调整反应条件，使用Fe(OAc)₂（15 mol%）、NaClO₃（1.2 equiv），DMSO（0.1 M），45°C，390 nm光照。

研究亮点：

•无需预活化：直接使用游离羧酸，无需转化为氧化还原活性酯（如NHPI酯），步骤经济性显著提高。

•与现有方法正交：LMCT机制与常规光氧化还原机制根本不同，对氧化还原活性酯方法难以实现的底物具有独特反应性。

•底物范围极广：兼容芳基、烯烃、酮、卤素、杂环、游离胺（Boc保护后）、吲哚、邻苯二甲酰亚胺等多种官能团。

•复杂分子后期修饰：成功应用于石胆酸、脱氢胆酸、油酸、噁草酮、氯虫酰肼、芬布芬等天然产物和药物分子的后期硼化。

•环状硼酸酯砌块：可制备环丙烷、双环[1.1.1]戊烷（BCP）、环丁烷、立方烷等药物化学中重要的刚性砌块。

•机制清晰：通过TEMPO抑制、自由基钟、chronoamperometry电化学监测等实验，确凿•证实了自由基路径和Fe(II)的光诱导生成。

•可扩展性：成功实现Bneop和Bhex等其他硼酸酯的合成，为下游应用提供多样性。

拓展应用：

1.通过氧化还原活性酯活化对比发现，直接脱羧硼化反应相对于现有策略具有正交反应性；2. 从克化学原料制备有价值的(氘代)甲基化试剂；3.克级合成得到验证：“两步法脱羧硼化和三氟硼化的产率。详见支持信息。

局限：二硼试剂用量较大，需5当量B₂pin₂；反应时间较长（需反应24小时甚至更长时间）；游离胺需保护（含游离NH₂的底物收率仅15%，需Boc保护后反应）；芳香羧酸条件不同（需要更高的反应温度、更多的氧化剂以及催化剂负载量）；NaClO₃作为终端氧化剂时可能会引入氯酸盐副产物；此外，还需要特定波长光源390 nm紫外光。

反应机理

基于机理实验，作者提出了如下反应机理：

首先，羧酸盐配位：Fe(III)活性物种与羧酸配位，形成Fe(III)-羧酸盐配合物；其次，LMCT光诱导脱羧：在390 nm光照下，发生配体到金属电荷转移（LMCT），羧酸盐配体的电子转移到Fe(III)，触发内球电子转移，导致C−C键断裂并释放CO₂，生成烷基自由基和Fe(II)物种。接着，自由基捕获：生成的烷基自由基被B₂pin₂捕获，形成烷基硼酸酯产物。最后，催化剂再生：NaClO₃作为温和终端氧化剂，将Fe(II)氧化回Fe(III)，完成催化循环。

机理验证如下：

1.自由基抑制实验：加入TEMPO（3 equiv）后，反应被完全抑制，生成TEMPO-烷基加合物（38，80%），证实自由基路径。

2.自由基钟实验：使用含烯烃或环丙烷的羧酸底物，分别得到环化产物（41，23%）和开环产物（42，56%），进一步支持烷基自由基中间体的生成。

3.电化学监测（chronoamperometry）：在+0.40 V vs Ag/AgCl下，光照前无氧化电流（Fe(II)不存在）；光照后氧化电流立即增加，证实Fe(II)的光诱导生成；光照停止后电流逐渐降低，多次开/关循环重现性良好，为光驱动Fe(II)生成提供了直接证据。

4.对照实验：无铁催化剂或黑暗条件下，产物收率<1%，证实铁光催化是必需的。

实验操作：

Tip:由于该反应条件通常会添加过量的双联硼，纯化后可能有残留，需要除去，以及考虑到硼酸酯在酸性硅胶的稳定性，纯化过程中需对硅胶进行预处理，详见方法如下：

作者团队开发了一种铁LMCT光催化介导的直接脱羧硼化新方法，以最高71%的收率实现了游离、非活化脂肪族羧酸到烷基硼酸酯的一步转化。该策略通过Fe(III)-羧酸盐配合物的光诱导内球电子转移生成烷基自由基，随后被B₂pin₂捕获，完全避免了底物预活化的需求。机理研究通过TEMPO抑制、自由基钟实验和chronoamperometry电化学监测，确凿证实了自由基路径和Fe(II)的光诱导生成。该方法展现出与现有氧化还原活性酯硼化策略正交的反应性，并且成功应用于复杂分子的后期硼化，同时可制备BCP、立方烷等药物化学热门砌块。该工作不仅解决了近十年来悬而未决的挑战，更确立了Fe-LMCT光催化作为超越传统（光）氧化还原范式的特权策略，为有机硼化学和药物发现提供了强大新工具。

参考资料

Direct Decarboxylative Borylation ； Paula Visiedo-Jiménez, Quentin Ordan, Sarah-Jayne Burlingham, and Francisco Juliá-Hernández ；J. Am. Chem. Soc .2026, DOI: 10.1021/jacs.6c13635