上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是肝细胞癌（HCC）的主要病因，但代谢区域化（Metabolic Zonation）如何驱动区域转化仍不清楚。代谢区域化是指肝脏沿门静脉-中央静脉轴（门周区至中央区）呈现的肝细胞功能梯度分化和空间分工现象。
2026 年 9 月 17 日，上海交通大学医学院贺明教授、海南医科大学陈国强院士作为共同通讯作者，在 Cell 子刊Cell Metabolism上发表了题为：Zonated cholesterol sensing by SIRT2 drives MASLD-HCC 的研究论文。
该研究表明，SIRT2通过区域化胆固醇感知，驱动MASLD-HCC，从而确定了 SIRT2 是肝癌中一个可成药靶点。
在这项最新研究中，研究团队鉴定出去乙酰化酶-2（SIRT2）作为一种区域化胆固醇传感器，可启动重编程以驱动MASLD-HCC。谱系示踪证实，1 区肝细胞（门周肝细胞）是肿瘤的细胞起源。1 区中 SIRT2 过表达可触发肝细胞癌（HCC），而其缺失则通过恢复胆固醇和胆汁酸代谢及 CD8+ T 细胞募集来预防癌变。
从机制上来说，胆固醇结合并激活 SIRT2，使固醇载体蛋白-2（SCP2）在 Lys546 位点去乙酰化修饰，从而阻断 PPARα 向 Cyp7b1 启动子的招募，抑制替代性胆汁酸合成，并允许27-羟基胆固醇蓄积。SIRT2 的抑制，可逆转小鼠和人类肝脏类器官中的这一级联反应。来自人类患者的样本证实了区域化 SIRT2 和细胞色素P450 7B1（CYP7B1）的失调。
该研究的核心发现：
门周肝细胞（1区）是 MASLD-HCC 的起源细胞；
SIRT2 作为区域化的胆固醇传感器，驱动肝脏 1 区的肿瘤发生；
SIRT2-SCP2-CYP7B1 信号轴将感知转化为胆汁酸重塑和细胞命运转变；
SIRT2 的抑制可阻止小鼠和人类肝脏类器官中的 MASLD-HCC。
总的来说，这些发现确立了空间区室化的胆固醇感知作为新的调控层，并确定了 SIRT2 为肝癌中一个可成药靶点。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(26)00367-0
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