渐冻症患者用上定制RNA药物，一年后神经损伤指标下降50%

本文是专业学术论文解读，不做医疗建议。

近日，梅奥诊所与非营利机构 n-Lorem Foundation 的研究人员在 Med 期刊发表了一项 N-of-1 单病例研究（一种针对单个个体进行的严格临床试验设计）。一名携带 CHCHD10 p.Arg15Leu（R15L）突变的肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称“渐冻症”）患者，在接受针对这一基因设计的反义寡核苷酸药物 nL-CHCHD-001 一年后，血浆神经丝轻链蛋白（NfL）水平下降约 50%，进入正常参考范围，部分临床功能指标也保持稳定或有所改善。

治疗一年后，这名患者仍在继续从事医生工作。参与研究的科学家和外部研究人员认为，这项结果为利用 RNA 药物治疗极罕见遗传型 ALS 提供了早期证据，但由于目前论文只报告了一名患者，还无法据此判断药物能否长期阻止疾病进展。

ALS 是一种进行性神经退行性疾病。随着控制肌肉运动的运动神经元逐渐死亡，患者会出现肌无力、言语和吞咽困难，并可能逐渐失去自主行动和呼吸能力。ALS 目前仍缺乏治愈手段，患者之间的疾病进展速度也存在较大差异。大约 5%-10% 的 ALS 患者携带已知的致病基因突变。

此次研究涉及的 CHCHD10 就是其中一个非常少见的致病基因。它编码一种与线粒体结构和功能有关的蛋白。某些 CHCHD10 突变会导致异常蛋白产生毒性作用，进而损伤运动神经元。CHCHD10 突变在遗传性 ALS 中所占比例不到 1%。

320 条 ASO 中筛出一款药

论文中的患者为男性，其 ALS 症状最早于 2020 年从右肩开始出现，并缓慢进展。2021 年 2 月，基因检测发现他携带 CHCHD10 R15L 致病突变。患者存在 ALS 家族史，他的父亲在 72 岁时发病，并于 76 岁去世。

由于 CHCHD10 相关 ALS 极为罕见，很难按照传统模式为这一小群患者单独开发一款药物。梅奥诊所随后与专门为超罕见病患者开发个体化核酸药物的 n-Lorem Foundation 展开合作。并选择了反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）技术。

ASO 可以简单理解为一小段经过设计的核酸序列。它并不直接修改患者的 DNA，而是与特定 RNA 序列结合，通过干预 RNA 来减少相应蛋白质的生成。此次使用的 nL-CHCHD-001 会与 CHCHD10 前体 mRNA 配对，并招募 RNase H1 降解目标 RNA，从而降低细胞内 CHCHD10 蛋白的总体水平。研究人员希望借此减弱突变 CHCHD10 带来的毒性作用。

n-Lorem 一共设计并筛选了 320 条针对 CHCHD10 的候选 ASO，再根据靶向效果、特异性以及临床前安全性等指标逐步筛选，最终确定 nL-CHCHD-001。按照论文作者 Björn Oskarsson 的说法，此前针对一些更常见 ALS 基因开发 ASO，整个过程可能需要十年以上。针对这名患者的 CHCHD10 药物从启动开发到能够实际用于患者，大约用了 3 年。

（来源：Med）

2024 年 4 月，患者开始接受治疗。由于药物需要进入中枢神经系统，nL-CHCHD-001 采用鞘内注射，通过腰椎穿刺将药物送入脑脊液。12 个月内，患者一共接受 6 次给药：前三次剂量为每次 50 mg，随后三次提高至每次 75 mg。

研究的主要观察指标包括患者的运动功能、呼吸功能、认知表现、生活质量以及血液中的神经丝轻链蛋白水平等。其中，NfL 是研究人员尤其关注的一项指标。神经元及其轴突受损时，NfL 会释放到脑脊液和血液中，因此血液 NfL 水平被广泛用于辅助评估 ALS 等神经退行性疾病中的神经损伤程度。

治疗一年，NfL 下降约 50%

治疗 12 个月后，患者血浆 NfL 从治疗前轻度升高的水平下降约 50%，进入实验室正常参考范围。论文作者认为，这是此次研究中最明确的生物标志物变化之一。

患者的 ALS 功能评定量表修订版（ALSFRS-R）评分由治疗前的 33 分升至 36 分。这一量表满分为 48 分，主要评估说话、吞咽、行走、手部活动和呼吸等日常功能，通常会随着 ALS 病情恶化逐步下降。

与此同时，患者预计肺活量从基线时的 48% 升至 55%，认知和生活质量评分保持稳定。研究随访至 12 个月时，患者仍然存活。

安全性方面，研究期间没有发生严重不良事件。患者在部分给药后出现轻至中度头痛和疲劳，脑脊液相关安全性检测也没有发现明显异常。

悉尼大学神经学家、ALS 研究人员 Steve Vucic 表示，NfL 回到正常参考范围是一个值得关注的信号，它可能意味着治疗正在减少神经元损伤。不过，他同时强调，目前的结果只是一个“令人兴奋的第一步”，还不能说明这种治疗能够停止 ALS 进展，更不能据此认为疾病可以被治愈。研究人员至少还需要继续观察这名患者两到三年，并在更多患者身上进行验证。

研究作者、梅奥诊所神经学家 Björn Oskarsson 同样提醒，ALS 患者有时也会出现短期的功能改善，因此单纯观察评分变化并不足以确定药物疗效。不过他指出，在没有治疗干预的情况下，ALS 患者持续较长时间出现功能改善并不常见。

昆士兰大学神经疾病研究人员 Fleur Garton 则认为，类似的反义寡核苷酸疗法可能成为遗传型 ALS 的重要治疗方向。与传统面向大量患者开发的药物不同，ASO 可以根据不同致病基因甚至极罕见突变重新设计序列，因此既有机会覆盖较常见的遗传型 ALS，也可能被用于患者数量很少的突变。

不过，此次发表的研究本身仍有非常明确的限制。

这是一项开放标签、只有一名患者且没有安慰剂对照的 N-of-1 研究，患者本身所患的 CHCHD10 相关 ALS 也属于进展相对缓慢的类型。因此，论文中的临床变化只能被视为与治疗在时间上相关，目前无法完全排除疾病自然波动等因素。研究作者在论文中也将相关结果定义为初步的生物标志物和临床获益证据，而不是已经得到验证的治疗效果。

与此同时，nL-CHCHD-001 已经不再只用于最初这一名患者。n-Lorem 与哥伦比亚大学已经通过 Silence ALS 项目，将治疗扩大至其他携带相关 CHCHD10 致病突变的患者。n-Lorem 此前披露，截至 2025 年 3 月，已有 9 名 CHCHD10-ALS 患者接受 nL-CHCHD-001 治疗。另一项针对 CHCHD10 R15L 突变患者的临床研究计划招募 9 人，目前也在继续进行。

1.Cousin, M. A. et al. N-of-1 investigational study of a novel antisense oligonucleotide drug in CHCHD10-related ALS shows early signs of efficacy. Med 101295 (2026). https://doi.org/10.1016/j.medj.2026.101295

2.https://www.nature.com/articles/d41586-026-02945-z

运营/排版：何晨龙

注：封面/首图由 AI 辅助生成

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