黄叶才教授：脑转“防”为先、放疗“准”护航——ALK阳性NSCLC全程管理的放疗新范式

*仅供医学专业人士阅读参考

ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的脑转移管理正迎来范式转变。

脑转移是ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）全程管理中的核心挑战，患者生存期不断延长，脑转移的累积发生风险随之上升。一旦出现颅内进展，往往牵动治疗策略的整体调整，也可能影响患者的生活质量与神经认知功能。既往面对脑转移，临床多处于“被动应对”的局面，放疗常作为局部补救手段在颅内进展出现后介入。

2026年ASCO大会公布的CROWN研究7年随访数据，正在为改变这一局面提供关键证据，洛拉替尼一线治疗的中位无进展生存期（mPFS）超过84个月仍未达到，7年无进展生存率（PFS）达55%；颅内控制同样突出，基线无脑转移患者7年无颅内进展率高达96%[1]。当系统治疗将脑转移防线大幅前移，放疗的角色也将随之重构。值此契机，医学界肿瘤频道特邀四川省肿瘤医院黄叶才教授，围绕CROWN研究7年数据、脑转移的管理变革、放疗与靶向治疗的协同，以及质子精准放疗的前沿进展等话题展开深度探讨，以期为临床实践提供有益参考。

里程碑数据重塑治疗认知，“好药先用”锚定一线决策

1. 2026年ASCO大会公布的CROWN研究7年随访结果显示，洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的中位PFS超过84个月仍未达到，7年PFS率达55%，HR=0.19。您如何看待这一数据的历史性突破？对于临床实践而言，这一数据对“好药先用”的策略带来了哪些新的启示？

黄叶才教授：

自ALK-TKI问世以来，ALK阳性NSCLC患者的生存获益不断提高，而CROWN研究7年随访数据无疑具有里程碑式的意义[1]。洛拉替尼单药一线治疗的中位PFS超过84个月且仍未达到，7年PFS率高达55%，HR=0.19，这意味着疾病进展或死亡风险降低了81%。这在晚期实体瘤单药靶向治疗领域是前所未有的长期数据。

图1. CROWN研究7年随访意向性治疗（ITT）人群PFS Kaplan-Meier曲线

从临床实践角度看，这一数据最大的启示在于进一步强化了“好药先用”的治疗理念。CROWN研究显示，接受洛拉替尼治疗前24个月未发生进展的患者，第7年仍有79%的概率保持无进展。这意味着前2年的治疗选择直接决定了患者的长期疾病轨迹，“一线选择决定结局”的认知更加清晰。对于ALK阳性NSCLC这类进展速度快、侵袭风险高的患者而言，首程靶向药物的选择更为关键。

从一项序贯治疗预测模型来看，以洛拉替尼为起点的“3+X”模式累积PFS可达12.3年，优于“2+3”序贯模式的7.4年*[2]。且研究显示，44%的患者在接受二代ALK-TKI治疗后，因体能状态下降或复合耐药突变累积，无法再接受三代ALK-TKI治疗[3]。因此，在患者体能状态最佳、肿瘤负荷最低的一线阶段，直接选用高效的三代TKI，是实现长期获益最大化的关键临床决策。

脑转移管理走向主动预防，放疗介入时机指征精准重构

2. 脑转移是ALK阳性NSCLC患者面临的核心挑战。CROWN研究7年随访数据显示，洛拉替尼组7年无颅内进展率达92%，颅内进展风险降低94%，更值得关注的是，治疗30个月后未再出现任何新发颅内进展事件。您认为这一数据是否意味着脑转移管理模式正在发生根本性转变？从放疗科医生的视角，当颅内进展风险降至此种程度，放疗介入的时机和指征发生了怎样的变化？

黄叶才教授：

就ALK阳性NSCLC而言，脑转移管理正在发生根本性转变，即从 “被动应对”走向“主动预防”。

既往针对ALK阳性NSCLC脑转移的管理以“出现后再处理”为主导，即发现颅内进展后再启动局部治疗或更换药物。CROWN研究7年数据改变了这一格局。洛拉替尼组7年无颅内进展率达92%，基线无脑转移患者7年无颅内进展率高达96%，意味着仅4%的患者在7年随访期内出现颅内进展；总体人群颅内进展风险降低94%（HR=0.06），且治疗30个月后未再出现任何新发颅内进展事件[1]。亚洲亚组数据更为亮眼，基线无脑转移患者5年新发脑转移累积发生率仅为0%，7年随访进一步巩固了这一结论[4]。这意味着在一线洛拉替尼治疗之下，脑转移正从一个“高概率发生、被动应对”的事件，转变为可以通过药物实现“主动预防”的事件。

图2. CROWN研究7年随访中，基线无脑转移（左）和基线伴脑转移（右）患者的至颅内进展时间Kaplan-Meier曲线

从放疗科医生的视角来看，颅内控制能力的飞跃正在重塑放疗介入的时机与指征。过去，放疗在脑转移管理中扮演“救火队长”的角色，全脑放疗或立体定向放疗用于控制已经发生的颅内转移。当洛拉替尼能够将颅内进展风险降至如此低的水平，放疗介入的逻辑发生了根本性重构。其一，对大部分患者而言，包括基线无脑转移的患者，可能不再需要预防性颅内放疗。96%的7年无颅内进展率意味着，在强效三代ALK-TKI的加持下，多数患者在整个病程中可能都不需要放疗介入。其二，放疗指征更加精准聚焦，放疗角色从“广泛应对多发转移”转向“精准处理少数有症状的较大病灶或TKI难以完全控制的颅内进展病灶”。其三，放疗的窗口期更加从容，由于洛拉替尼组治疗30个月后未再出现新发颅内进展，放疗医生可以在患者体能状态良好、颅内负荷可控的情况下，更有计划地实施精准局部干预，而无须在紧急状态下仓促决策。

这种从“被动救火”到“主动预防”的范式转变，对患者长期生存质量的保护意义深远，可以避免因脑转移放疗可能带来的神经认知功能损伤，让患者真正实现长期高质量生存。当然，随着射波刀、质子放疗等新型技术的加持，放疗也可以在相对从容的时间窗内发挥更大的价值。通过用药后的定期影像学随访，尤其是颅内核磁的密切观察，针对脑转移病灶出现的早晚以及动态变化，可以选择恰当时机给予患者局部治疗。对于颅内的寡进展病灶或短期反弹病灶，可在药物有效控制下短期观察，在适时地进行精准放疗，实现更高精准、更低不良反应的治疗策略。

系统局部治疗时序协同，放疗全程管理角色深度升级

3. CROWN研究7年数据表明，一线洛拉替尼治疗不仅实现了超长PFS，且耐药机制以ALK非依赖的旁路激活为主，未检测到新发ALK靶内耐药突变，这为放疗与靶向治疗的协同创造了一个非常稳定的疾病微环境。在这样的超长治疗周期中，您认为如何将系统治疗与局部治疗进行最优化的时序协同？放疗科在ALK阳性NSCLC全程管理中的角色是否正在发生深刻变化

黄叶才教授：

CROWN研究7年数据为放疗科的角色升级提供了全新契机。洛拉替尼7年治疗过程中，超过半数患者持续保持无进展状态，且ctDNA分析未检测到新发ALK靶内耐药突变，这为放疗与靶向的深度融合创造了前所未有的稳定疾病微环境。从全程管理的时间轴来看，系统治疗与局部治疗的协同可以从几个关键节点进行规划。

第一，诱导治疗阶段，系统治疗先行，为放疗创造最佳时机。洛拉替尼一线治疗的客观缓解率（ORR）达81%，约80%的患者肿瘤缩小超过50%[1]。在诱导治疗阶段，通过强效靶向药物快速缩减肿瘤负荷，为后续精准放疗创造更小的靶区和更有利的治疗窗口。放疗科医生的角色不仅是完成靶区勾画和剂量优化，更需要与肿瘤内科协同，在症状控制、毒性管理与用药安全之间取得平衡。同时，我们强调“该出手时就出手”：对于有症状的脑转移患者，放疗介入的时间可以适当提前；对于无症状脑转移患者，则主张先以药物治疗为主，在药物干预有效的情况下采取观察等待策略。

第二，巩固治疗阶段，深度缓解后的局部根治。当患者在洛拉替尼治疗下达到深度缓解后，针对原发灶或残存的寡转移灶进行精准放疗的根治性打击，可以彻底清除潜在的微小残留病灶，将长期深度缓解转化为更长久、更高质量的生存获益，为追求长期生存乃至“临床治愈”的最终目标创造可能。

第三，寡进展阶段的精准清除。由于肿瘤异质性，临床中仍有相当比例的患者在治疗过程中出现寡进展或孤立病灶的缓慢进展。此时，精准放疗可以对寡转移灶实施根治性消融，在不中断洛拉替尼治疗的前提下清除耐药克隆细胞，让患者持续从靶向治疗中获益。这种“局部巩固+系统维持”的模式，直接延长了有效的治疗时间窗，使PFS获益更为持久。

第四，放疗科角色的根本性升级。随着ALK阳性NSCLC患者进入长生存时代，我们需要管理的不仅是肿瘤本身，更是患者的生活质量、心理状态与社会角色回归。放疗科医生的职责应从“局部病灶处理者”升级为“全程管理参与者”，从局部晚期根治、寡转移清除到终末期姑息治疗，深度参与肺癌乃至肺癌脑转移患者全程各阶段的管理。

质子中心启用在即，精准放疗前沿探索蓄势赋能

4. 四川省肿瘤医院质子治疗中心已完成临床试验，即将投入临床使用，作为西南地区首个质子治疗中心备受关注。今年6月，团队在PTCOG年会上展示了PEG@ZnO纳米颗粒质子放疗增敏研究成果，为解决肿瘤缺氧耐药提供了新思路。能否请您介绍一下中心目前的筹备进展、PEG@ZnO从基础研究走向临床的转化路径，以及未来在肺癌精准放疗领域的发展规划？

黄叶才教授：

感谢社会各界同仁和患者朋友对四川省肿瘤医院质子治疗中心项目的关注。质子治疗中心从最初筹建，到2025年8月19日启动临床研究，2026年1月初完成临床研究的患者治疗，再到2026年4月底完成治疗后的3个月随访，目前已完成临床试验报告的撰写并向国家药监部门提交。很快，作为全国首批、西南地区的首家质子治疗中心，我们将为患者带来精准放疗技术的保障。中心的筹备与运行凝聚了全院特别是放疗人的心血，我们也期待这一技术能够尽快落地，真正转化为临床应用。

质子放疗被誉为“放疗皇冠上的明珠”，其独特的布拉格峰特性可以实现对肿瘤的精准照射，同时对周围正常组织提供极限保护[5]，在肿瘤杀伤控制剂量与正常组织剂量之间形成压倒性优势，特别适用于儿童肿瘤、头颈部肿瘤以及肝癌、肺癌等深部肿瘤的治疗。

今年6月，我院在法国多维尔举行的第64届PTCOG年会上展示了一项质子治疗研究成果。会议期间，我院王先良研究员代表我院作了题为Overcome Hypoxia-Associated Radioresistance by Amplifying Oxygen-independent ROS Induced by PEG@ZnO Nanoparticles for Proton Therapy的学术报告[6]。这项研究聚焦质子治疗领域的核心难题——肿瘤缺氧导致的放疗抵抗。肿瘤微环境中的缺氧状态会显著降低质子治疗的细胞毒性[7,8]。传统放疗增敏剂大多依赖氧气产生活性氧（ROS），在缺氧环境下效果会大打折扣。当然，放疗增敏剂的研究并不局限于质子，在光子等其他放疗领域同样有很多探索。我们之所以选择在质子的背景下开展增敏研究，主要目的是在质子的加持下，未来若实现有效转化，能够为患者带来更高的增效。

我们团队创新性地开发了聚乙二醇修饰的氧化锌纳米颗粒（PEG@ZnO NPs）作为不依赖氧气的质子放疗增敏剂。质子束照射可诱导ZnO纳米颗粒产生电子-空穴对，催化水分解产生活性氧，整个过程不依赖氧气参与，成功突破了缺氧微环境的限制。PEG修饰不仅降低了材料的生物毒性，还能作为“桥梁”促进电荷分离、抑制电子-空穴复合，显著增强自由基的生成效率。该纳米颗粒在高能质子照射下表现出出色的结构与功能稳定性，为临床转化奠定了坚实基础。

在未来的规划中，四川省肿瘤医院放疗科将在院党委和中心班子的领导下，依托肿瘤精准放疗四川省重点实验室，坚持临床与科研并重，在质子治疗、精准放疗、放射生物等领域持续深耕，并继续在国际舞台上展示研究成果。我们将以放疗科和肿瘤精准放疗四川省重点实验室两大平台的专家团队为支撑，开展更多立足中国人群的临床研究，持续推进质子治疗与精准放疗的科研创新与临床转化，让更多患者受益于这一国际先进的精准放疗技术。

总结

脑转移从“被动应对”"走向“主动预防”，放疗介入从“紧急救火”"转向“精准设防”，放疗与靶向治疗在超长治疗周期中实现深度时序协同，质子精准放疗等前沿技术持续突破放疗抵抗瓶颈。这些变化共同勾勒出ALK阳性NSCLC全程管理的新图景，以高效系统治疗为基石，以精准局部干预为支撑，多学科力量在疾病各阶段形成合力，让患者在获得更长生存的同时，拥有更高质量的全程守护。

*非头对头研究，不可直接进行比较。

专家简介

黄叶才 教授

• 四川省肿瘤医院放疗科质子治疗病区主任

• 医学博士、副主任医师

• 电子科技大学 副研究员、硕导

• 意大利马焦雷慈善大学医院访问学者

• 意大利国家质子重离子治疗中心访问学者

• 第五届 “35 Under 35优秀青年肿瘤医师”

• 四川省卫生健康英才计划中青年骨干人才

• 中国医师协会放疗专委会淋巴瘤学组委员

• 西部放射治疗协会青年委员分会 委员

• 西部放射治疗协会放射免疫分会 委员、秘书

• 四川省中医药发展促进会肿瘤专委会 常务委员

• 四川省国际医学交流促进会鼻咽癌专委会 常委

• 四川省抗癌协会皮肤肿瘤专委会 常务委员

• 四川省医师协会放射肿瘤治疗医师分会 委员

门诊时间：

周一 上午 天府院区

周四 上午 武侯院区

参考文献

[1] Shaw AT, et al. Lorlatinib versus crizotinib as first-line treatment for advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer: 7-year update from the phase III CROWN study. Ann Oncol. 2026;37(9):1242-1252.

[2] Le H, et al. Optimizing treatment sequencing to maximize survival in ALK+ advanced non-small cell lung cancer: a modeling study. 2025 WCLC P3.12.19.

[3] Bauman JR, et al. Order of treatment with ALK inhibitors and its effect on people with lung cancer in the real world: a plain language summary. Future Oncol. 2025;21(12):1465-1472.

[4] Wu YL, et al. First-line lorlatinib versus crizotinib in Asian patients with advanced ALK-positive nsclc: five-year outcomes from the CROWN study. J Thorac Oncol. 2025;20(7):955-968.

[5] Baumann BC, et al. Comparative effectiveness of proton vs photon therapy as part of concurrent chemoradiotherapy for locally advanced cancer. JAMA Oncol. 2020;6(2):237-246.

[6] Wang XL, et al. Overcome hypoxia-associated radioresistance by amplifying oxygen-independent ROS induced by PEG@ZnO nanoparticles for proton therapy. PTCOG 64, 2026.

[7] Gray LH, et al. The concentration of oxygen dissolved in tissues at the time of irradiation as a factor in radiotherapy. Br J Radiol. 1953;26(312):638-648.

[8] Schmitt M, et al. Impact of hypoxic versus oxic conditions on local tumor control after proton irradiation in a rat prostate carcinoma. Clin Transl Radiat Oncol. 2025;53:100957.

*此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。