上海
DNA甲基化是哺乳动物最重要的表观遗传修饰之一，其"维持"依赖DNMT1–UHRF1在DNA复制后精准传递甲基化模式。过去学界认为，UHRF1催化产生的两类泛素化修饰——组蛋白H3泛素化与PAF15泛素化——共同负责将DNMT1招募至半甲基化CpG位点，其中PAF15通路更被视作"早复制区域"DNA甲基化维持的关键机制。值得注意的是，PAF15敲除小鼠可存活且可育，与DNA甲基化核心基因缺失的胚胎致死表型形成鲜明对照。
近日，华东师范大学翁杰敏团队在Nature Communications发表题为Mammalian DNA maintenance methylation depends on histone but not PAF15 ubiquitination的研究论文。研究发现PAF15及其泛素化对哺乳动物DNA维持性甲基化贡献十分有限，真正驱动DNMT1介导维持性DNA甲基化的是半甲基化DNA激活的局部组蛋白H3泛素化。
研究团队首先分析了PAF15与组蛋白H3泛素化的细胞周期动态性：PAF15泛素化贯穿整个S期、与DNA复制活性高度吻合；而H3泛素化则随S期进程逐步累积。两种修饰时间动力学迥异，提示其调控逻辑不同。随后，团队在多种细胞系中敲除或突变PAF15并利用HPLC/LC-MS/Amplicon BS-seq/WGBS等分析充分证明，PAF15及其泛素化修饰对维持性DNA甲基化贡献十分有限。此外，PAF15敲除或突变既不改变H3泛素化水平与动态，也不影响DNMT1向DNA复制灶的定位。该研究还鉴定出UHRF1的两种功能状态：与DNA复制机器关联的UHRF1被DNMT1促进，催化复制偶联的PAF15泛素化；结合半甲基化DNA后被激活的UHRF1则催化组蛋白H3泛素化。
综上，该研究厘清了维持性DNA甲基化的机制逻辑：其并不依赖与DNA复制机器高度偶联的PAF15泛素化，而是依赖半甲基化DNA所促进的局部组蛋白H3泛素化。
华东师范大学生命科学学院、上海市调控生物学重点实验室翁杰敏教授是该论文的通讯作者。华东师范大学生命科学学院专任副研究员李佳伦、研究员黄园勇、博士生孙美琳为该论文的共同一作。
https://www.nature.com/articles/s41467-026-77759-8
制版人： 十一
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