上海
苄基（Bn）是最稳定的氨基保护基之一，耐受强酸强碱，对大多数反应都是稳定的，因而也更难脱除。Bn常用催化氢解脱去，如H2/20%Pd(OH)2-C 、H2/Pd-C 、H2/PdCl2 、Pd/HCOOH或Pd-C/HCOOH、Pd-C/HCOONH4、Pd-C/NH2NH2或Pd-C/环已烯作氢源转移氢化，而用H2/Pd-C去保护通常很慢，除非添加Boc2O促进Bn的离去。另外CCl3CH2COCl/CH3CN、Li/NH3、Na/NH3、CAN和CH3CHClOCOCl也经常应用。酰胺上的苄基一般较难用氢解脱除，此时可以用AlCl3进行脱除，近期也有比较新的方法用于脱苄【】【】【】【】。除非路线要求同时耐强酸强碱，小编不建议用苄基保护胺。
虽然如此，苄基因其稳定性好，在有机合成中经常用到，在氢化脱苄时，如果用醇类（通常用甲醇或乙醇）作为溶剂，大概率会发现产物胺烷基化的副产物，甲醇会多一个甲基，而乙醇会多一个乙基。在此反应条件下，很容易推测是反应脱苄生成的胺和溶剂中的醛发生了产生的副产物。但是醇类溶剂中为什么会有醛？一种情况是买来的溶剂质量不好，含有部分醛类杂质，或者溶剂放久了被空中的氧气氧化产生了少量的醛。但是由于脱苄反应较慢，特别是反应时间超过24小时后，有时会生成大量的烷基化副产物，甚至烷基化副产物是主要产物，这就不是溶剂质量不过关所能解释的了。
小编也废话不多说了，其实早在2010年，厦门大学黄培强教授团队的《Efficient and chemoselective alkylation of amines/amino acids using alcohols as alkylating reagents under mild conditions》报道就完美解释了这一反应的原因【Chem. Commun., 2010, 46, 7834–7836】。
作者以 Pd/C或Pd (OH)₂/C 为催化剂、醇类作烷基化试剂，在室温、1 标准大气压氢气的温和条件下实现仲胺与氨基酸的烷基化。此方法另一突出优势是可实现两类一锅串联转化：多羟基吡咯烷衍生物 21 同步脱苄与N-甲基化；N,O-二苄基胺23同步脱除O-苄基与N-转烷基化。
作者在进行条件筛选时发现，10% Pd/C 催化活性整体优于20% Pd (OH)₂/C，反应耗时更短；异丙醇空间位阻大，反应速率显著下降、转化不完全；甲醇、乙醇、正丙醇收率优异。
作者对此反应机理的解释是：在钯催化下，醇类会脱氢生成醛，醛会迅速发生还原胺化反应生成烷基化产物。
到此为止，脱苄时烷基化原因找到了。其实不只脱苄会发生此副反应，在氢化脱Cbz时，偶尔也会发生此副反应，由于脱Cbz反应时间相对较短，副产物不是很明显。如何规避此副反应呢？小编总结了以下几种方法。一、反应体系中加入Boc2O可以快速将生成的胺进行Boc保护，避免还原胺化，而且加入Boc2O后可以明显加速脱苄进程，缺点是反应多了脱Boc 的步骤；二、替代脱苄方法，如CCl3CH2COCl/CH3CN、Li/NH3、Na/NH3、CAN和CH3CHClOCOCl【】，但是此类方法通常没有氢化脱苄反应干净，操作及后处理相对麻烦；三、加入少量盐酸或能原位生成盐酸的物质，盐酸可以和生成的胺成盐，降低其亲核性，但是此方法不一定有效，有时候胺的盐酸盐也会发生还原胺化；四、加入氨水，氨水可以先消耗掉生成的少量醛，避免和产物胺反应，但是氨水可能会毒化催化剂，影响反应效率；五、换大位阻的醇，比如异丙醇，刚才上面也介绍了，异丙醇空间位阻大，反应速率显著下降，应该可以明显减少副产物的生成，但也不能完全避免；六、利用Pd-C/甲酸铵条件脱苄，其实这个和加氨水的原理类似，甲酸铵通常要加10当量左右，铵离子也能快速消耗醛，小编建议优先使用这个条件尝试，此方法也避免使用氢气，是个不错的替代方案，特别是脱Cbz时非常有效。但后处理时最好萃取一下，避免在后续反应中残留的甲酸导致副反应，小编往期曾介绍过【】有兴趣的回看一下。
后续欢迎小伙伴们留言提出更好的解决方法，大家共同学习交流，有不对的地方请不吝赐教！
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