从HER2到CLDN18.2，薛俊丽教授盘点消化道肿瘤早研靶点版图，“体系化突破”三大原则

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靶点、剂型、策略三线并进

整理 | 高楼

第29届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会期间，“医学界”特别策划【名医话名泉】栏目，邀请同济大学附属第十人民医院薛俊丽教授围绕靶点选择、研究设计、安全性管理与团队布局等议题分享见解。她认为，早研既要向经典靶点要深度，也要向新靶点、新机制、新剂型要广度，以科学设计与严格安全管理推动早期信号走向临床实践。医学界整理如下：

靶点选择：经典通路深耕，新兴靶点拓展

薛俊丽教授将消化道肿瘤新靶点开发归纳为两条并行路径：

第一条是致敬经典，依托成熟作用机制持续挖潜。胃癌中的人表皮生长因子受体2（HER2）、新兴的CLDN18.2，结直肠癌中持续深耕的KRAS、BRAF、HER2、PI3K等，均是新药开发的重要立足点。

第二条是拓展新靶点，围绕肿瘤旁路激活、耐药机制寻找突破。需具备扎实的前期基础与理论支撑，确认其从临床前向临床开发的转化逻辑成立，才能逐步引入临床。结合消化道肿瘤特点，CDH17、CEACAM5等表达广泛、开发技术可行的靶点，正成为重点探索方向。

研究设计：剂量爬坡、联合策略与多方协同

薛俊丽教授强调，早期临床研究的方案逻辑需在首次人体试验或Ⅰ期研究启动前搭建完整，需先明确开发思路：

• 究竟做单药治疗，还是做联合治疗；

• 单药治疗需设计科学的剂量爬坡；

• 布局联合治疗则应在单药安全性爬坡完成后，尽早推进联合策略开发。

她指出，早研设计是一套完整的科学体系，离不开申办方、研究者、统计学专家及病理团队等多方位支持；只有前期假设清晰、监测路径完备，才能准确识别与解释后续的疗效信号。

行业观察：胃癌与肠癌的三条主线

薛俊丽教授认为，胃癌与结直肠癌的早期临床研究正走向多靶点、多剂型、多策略并行：

• 胃癌领域：除持续深耕HER2外，围绕HER2的单抗、双抗、抗体药物偶联物（ADC）乃至嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等剂型仍在迭代；CLDN18.2新型剂型迭代，以及FGFR2、TROP2、EGFR、CEACAM5等靶点均值得探索。

• 结直肠癌领域：MAPK信号通路及上游EGFR经典靶点仍是聚焦重点，除原有单抗外，针对该靶点的ADC类药物也在开发；HER2方向覆盖单抗、双抗、ADC等多种选择，可进一步探索联合策略。此外，BRAF抑制剂，以及CDH17、CEACAM5、GUCY2C等新兴靶点同样值得关注。

她提出，早研突破不能只围绕单一热门靶点，需基于肿瘤演变、疾病进展与耐药的分子机制，统筹多靶点、多剂型与多联合策略开发；联合治疗的选择需回归具体瘤种、靶点特征与证据基础审慎判断。

安全管理：从临床前毒性谱到临床密切随访

安全性是早期临床研究的首要考量，Ⅰ期研究核心是完成药物从动物实验到首次人体应用的安全性验证，并在安全前提下捕捉疗效信号。薛俊丽教授分享了两点核心经验：

第一，研究者需充分研读药物背景与临床前数据，预判毒性反应谱，作为临床重点观测与监测的方向。

第二，人与动物存在物种差异，首次人体研究存在未知风险，研究者需保持细心，预判不良事件，与受试者密切随访沟通；一旦出现药物相关早期安全性信号，需及早发现、报告、管理。

在剂量递增与队列扩展阶段，安全与疗效不可割裂。研究者需明确药物潜在安全范围与毒性谱，科学审慎设计剂量梯度；每爬坡一个剂量，都需结合前期安全性信号预判筛选后续患者；在安全边界逐步清晰后，再框定可能获益的人群与瘤种，持续观察疗效信号。

平台布局：从“Fast Follow”走向“First in Class”

薛俊丽教授认为，中国消化道肿瘤研发端已逐步走到国际前沿。在李进教授、沈琳教授等专家的带领之下，国内创新药物研发已从最初的“Fast Follow”与“Be Better”，逐步过渡到探索“First-in-class”的阶段，引领性工作越来越多。与此同时，靶点、品种与联合策略的丰富，也让早期研发呈现更加多元的格局。

展望未来，她表示，在细胞毒类药物基础上，单抗、双抗、ADC、双靶点ADC等剂型将持续丰富；CAR-T、T细胞受体工程化T细胞（TCR-T）、溶瘤病毒、肿瘤疫苗等生物治疗策略也将日益完善，为消化道肿瘤患者带来更多治疗选择。

据介绍，其所在中心正在推进大Ⅰ期早期临床研究平台建设，近一年已启动项目33项，处于立项阶段的项目约45项。未来平台将覆盖药物早期开发、生物剂型早期开发，以及非药物治疗、物理治疗等方向，通过多手段、多剂型、多策略的研究布局，惠及更多国内消化道肿瘤患者。

消化道肿瘤早期研发的核心并非追逐热点，而是在扎实的生物学基础、科学的试验设计与严格的安全管理之间形成闭环。将患者安全置于首位，以机制和证据驱动研究路径，更多早期信号才有望稳步走向临床实践。

专家简介

薛俊丽教授

同济大学附属第十人民医院

• 主任医师，教授，同济大学博士研究生导师

• 同济大学附属第十人民医院肿瘤科副主任（主持工作）

• 国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤专家委员会委员兼秘书

• 中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会秘书长

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）药物安全管理专家委员会副主任委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会常委兼秘书长

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会常委

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会常委

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）智慧医疗专家委员会委员

• 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员

• 人体健康科技促进会胃肠肿瘤学分会常委

• 《肿瘤学杂志》青年编委

• 《肿瘤综合治疗电子杂志》编委

责任编辑：书池

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