【JOC】酮插入氮原子高效制备仲胺！Haliclorensin C 合成一步顶十步，收率提高三倍！

仲胺是关键的合成中间体及药物活性成分， 广泛存在于天然产物（如生物碱）及62%活性药物分子中 ，通常通过酮/醛的经典还原胺化（ 药物化学十大常用反应之一 ）制备。传统方法不改变碳骨架结构，限制了其应用广度。为拓展化学空间并获取骨架重排的异构胺类， 传统的Beckmann重排路线制备仲胺，需通过酮、肟、酰胺、胺三步分离纯化，罕见一锅法报道。

本研究开发了一种迁移性还原胺化（MRA）方法：利用廉价无毒的Zn(II)盐和氢硅烷双试剂 （TMDS） ，在单反应器中串联三步反应（无需溶剂更换）制备得到仲胺。机理研究表明，双试剂在反应全程发挥多功能协同作用，建立了开瓶操作、符合绿色化学理念的实用流程。该方法适用于脂肪/芳香族链状/环状酮醛（含生物活性分子及大环天然产物），产物分离的E因子、过程质量强度（PMI）等绿色指标优异。此外，该方法实现了从L-麝香酮一步合成海洋天然产物haliclorensin C。

条件优化

以环戊酮和4-氟苯乙酮为模型底物。

锌盐：ZnCl₂（1 equiv）效果最佳（87%），催化量时ZnBr₂/Zn(OTf)₂更优（76%）。

硅烷：TMDS > 苯硅烷（62%）>> 三乙基硅烷（6%）。

溶剂：BTF（87%）> 茴香醚（32%）> 2-MeTHF（6%）。

脱水剂：TMDS有效替代分子筛（水副产物水解为H₂和硅氧烷聚合物）。

最优条件：i. 肟化，酮（0.5 mmol）、NH₂OH·HCl（1 equiv）、ZnO（0.5 equiv）、2 M ZnCl₂·(2-MeTHF)₃（1 equiv）于BTF中，80°C，15-60 min。ii. 脱水，加BTF稀释，TMDS（2 equiv），80°C，1 h（消除肟化生成的水）。iii. 重排/还原，加TMDS（3 equiv），80°C，18 h。产率：87%（Entry 13）。

底物普适性

芳香酮：苯乙酮衍生物（1-14）：氟/碘（6-7）、甲氧基（8-10）、三氟甲基（4）、硫醚（12）、磺酰基（13）耐受，无脱卤副反应（收率35-94%）。萘/杂环酮（19-24）、茚酮（25-29）：高效生成四氢喹啉类产物（收率56-89%）。

脂肪酮：链状烷基酮（36-42），中等至良好收率（42-75%），迁移选择性符合Beckmann规则。环酮（44-53），环戊酮→哌啶（45, 64%），大环（13-16元环）兼容（50-51, 69%）。

醛类： 苯甲醛 重排得到甲胺化产物（54, 53%）。

复杂分子：药物分子（孕烯醇酮 59, 76%；孕酮衍生物60, 80%）。

天然产物（萨利麝香64, 54%；樟脑 61, 28%）。

纯化创新：伯/仲胺分离，水相中伯胺与水杨醛形成席夫碱（pKₐ 5-7），仲胺（pKₐ ~10）以草酸盐沉淀（如 53 纯化后收率58%）。

克级合成与绿色化学

天然产物合成：Motuporamine A前体（50），克级规模（收率63%），E因子（0.7）和PMI（2.1）比传统三步法（E因子 3.1, PMI 8.9）优化4倍。Haliclorensin C（65），从麝香酮一步合成，分离得光学纯(R)-异构体（传统法需>10步）。

绿色指标：原子经济性（AE）83%，反应质量效率（RME）47%。无色谱纯化，试剂廉价（ZnCl₂, TMDS），溶剂（BTF）可替代二氯甲烷。

机理研究

通过实验验证反应以多功能试剂协同机制进行。

Zn(II)作用： 1、促进肟化（通过Crismer盐生成中性羟胺）。2、催化Beckmann重排（活化硅烷化肟醚）。3、加速酰胺还原（经亚胺酯/亚胺中间体）。

TMDS作用：1、 脱水剂（消耗水副产物，生成H₂和硅氧烷）。2、肟活化剂（形成硅醚 C 促进重排）。3、还原剂（最终还原步骤）。

排除Stieglitz重排：苯基异丙基酮的胺异构体比例与肟E/Z比一致（Beckmann特征）。【】

关键中间体：硅烷化肟醚（C）经DART-HRMS检测，直接还原生成酰胺（v）。

MRA反应的可能路径：在ZnO（两性碱）和ZnCl₂（促进剂兼脱水剂）存在下加热，羟胺盐酸盐释放出游离羟胺，酮转化为肟中间体 A 。随后加入2当量TMDS，在Zn(II)盐催化下将反应副产物水转化为氢气与聚合硅氧烷。继而加入过量TMDS（3当量），形成推定活化物种 B 并完成肟的硅烷基化，随后发生Zn(II)催化的硅烷基肟醚 C 的重排。最后，过量TMDS在Zn(II)催化下快速还原，分别经亚胺酯 D 和亚胺 E 中间体，得到目标胺产物。

实验操作

General Procedure for Migrative Reductive Amination (GP-MRA)

A two-dram vial equipped with a stir bar was charged with zinc oxide (20.4 mg, 0.250 mmol,0.500 equiv), hydroxylamine hydrochloride (36.2 mg, 0.500 mmol, 1.00 equiv), ketone (0.500mmol, 1.00 equiv), and 2.00 M ZnCl2∙(2-MeTHF)3 in BTF (0.250 mL, 0.500 mmol, 1.00 equiv,2.00 M in ketone). The reaction was stirred at 80 °C until the reaction completion (15 min – 1hour). An additional BTF (0.750 mL, 0.500 M in ketone) and 1,1,3,3-tetramethyldisiloxane (0.180mL, 1.00 mmol, 2.00 equiv) were then added and the reaction was stirred at 80 °C for 1 hour. An additional 1,1,3,3-tetramethyldisiloxane (0.270 mL, 1.50 mmol, 3.00 equiv) was then added and the reaction was stirred at 80 °C for 18 hours. The reaction was quenched with 6.00 M HCl (0.100mL, 1.20 equiv) and slowly cooled to a room temperature. The top layer was extracted with hexanes (3 × 2.00 mL) to remove excess of unreacted 1,1,3,3-tetramethyldisiloxane and siloxane by-products. The bottom layer was basified with 8.00 M NaOH (1.00 mL, 8.00 mmol, 16.0 equiv), and the resulting mixture was extracted with diethyl ether (3 × 2.00 mL). The combined organic layers were dried over MgSO4 and filtered with ethyl acetate (6.00 mL). The organic layer was slowly added to 1.00 M HCl in EtOH (0.750 mL, 0.750 mmol, 1.50 equiv) or 0.500 M oxalic acid in Ethyl acetate(1.00 mL, 0.500 mmol, 1.00 equiv) while rapid stirring. The volatiles were removed under reduced pressure, and the residue was triturated with ethyl acetate (2.00 mL) in ice-bath for 15 minutes. The solids were filtered off, washed with ethyl acetate (3 × 2.00 mL), and further dried on a high vacuum to give a desired product as an ammonium salt.

本研究开发的酮/醛迁移性还原胺化（MRA）为骨架重排仲胺合成提供了新颖实用的策略，是对经典还原胺化的有力补充。该反应耐受多种官能团，可高效转化广谱底物，产物以盐形式无色谱纯化分离，符合绿色化学理念。其核心在于ZnCl₂与TMDS双试剂的协同多功能作用——在反应各阶段发挥关键角色。此工作将启发基于多功能试剂精准设计的高效一锅法反应。

参考资料：Migrative Reductive Amination of Ketones Enabled by Multitasking Reagents；Artem Khegay and Dennis G. Hall*； J. Org. Chem. 2025, 90, 9181-9188。