北京
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以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点阻断疗法（ICI）彻底改变了现代肿瘤治疗的格局，但绝大多数研究与药物开发都聚焦于肿瘤微环境（TME）内部。
近年来，逐渐有研究者意识到，全身性抗肿瘤免疫的核心源头在于肿瘤引流淋巴结（TDLN）中抗原特异性CD8+T细胞的首次激活与分化，这是否会与临床上ICI响应率不足有关呢？
近期，《自然》杂志发表论文，研究者们首次将 PLA2G2D 鉴定为主要集中于TDLN的全新免疫检查点。
研究证实，分泌型磷脂酶A2成员PLA2G2D，是集中存在于TDLN的高效免疫检查点，阻断PLA2G2D能解除对早期T细胞激活的抑制，并与PD-1抑制剂产生显著的协同抗癌疗效。
研究者收集了未经辅助或新辅助治疗的黑色素瘤患者TDLN样本，对372个感兴趣区域（ROI）的870277个单细胞进行了原位图谱绘制。分析显示，发生远端复发的患者TDLN副皮质区中存在一个显著扩增的细胞邻域，其中CD8+T细胞与树突状细胞（DC）及巨噬细胞紧密交织，且T细胞表达CTLA4、TOX等高度耗竭特征分子。
对其中共定位的CD11c+DC、CD68+巨噬细胞和CD8+T细胞进行原位全转录组测序，研究者发现复发患者髓系细胞中PLA2G2D基因表达显著上调。进一步分析证实，PLA2G2D+髓系细胞高度富集于TDLN副皮质区，而在原发肿瘤及转移灶中的表达量极低。
小鼠实验发现，PLA2G2D介导的免疫抑制完全来自于造血干细胞分化的游走性免疫细胞，而非淋巴结基质细胞。Pla2g2d的表达被严格限制在特定巨噬细胞亚群中，它们完成了淋巴结中T细胞早期激活的免疫调控。
机制上，巨噬细胞分泌的PLA2G2D可直接结合于早期激活的T细胞表面，下调T细胞内BIRC5、CDK1、CDC25C、CHEK1等细胞周期相关基因，强力抑制CD8+T细胞的早期增殖以及IL-2和IFNγ的产生。
这一抑制作用很大程度上独立于其磷脂酶催化活性，提示PLA2G2D可能通过结合T细胞表面未知的特异性受体直接传递抑制信号。
在小鼠模型中，抗体阻断或敲除Pla2g2d能促使TDLN中的肿瘤特异性CD8+T细胞大量增殖并释放进入血液循环，进而显著增加肿瘤局部的T细胞浸润，有效抑制多种肿瘤生长。
PLA2G2D与PD-1/L1作用不同，PLA2G2D单克隆抗体与PD-1抑制剂联合治疗在抗PD-1不敏感的B16F10黑色素瘤及转移性LN6-987AL模型中展现出协同抗癌效果。
这一研究不仅阐明了TDLN作为免疫抑制“前哨”的核心地位，更为克服临床免疫检查点封锁耐药开辟了全新的靶向治疗维度。
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参考资料：
[1]van Krimpen, A., Huang, J., Eterman, M. et al. PLA2G2D in tumour-draining lymph nodes regulates anti-tumour immunity. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10954-1
本文作者丨代丝雨
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