浙江
骨关节炎是老年人群致残的主要病因，软骨下骨异常重塑往往早于软骨退变出现。近日，上海交通大学医学院附属第六人民医院张长青、殷俊辉团队在《Nature Communications》发表了题为《Osteocyte parvalbumin mediates mechanotransduction to attenuate osteoarthritis》的研究，他们结合临床胫骨平台标本、DMM小鼠模型、骨细胞特异性Pvalb敲除小鼠和骨靶向递送系统，发现骨细胞Pvalb是力学负荷感受和软骨下骨稳态维持的关键调控因子，并且补充Pvalb能够减轻骨关节炎进展。
研究团队在骨关节炎患者高应力内侧胫骨平台和DMM小鼠软骨下骨中，观察到骨细胞Pvalb表达明显降低，并且钙离子转运和力学刺激响应通路出现富集。体外力学加载显示，Pvalb在形变超过10%时开始下调，细胞凋亡和炎症指标在形变超过20%后加重，骨细胞特异性Pvalb敲除小鼠在DMM术后表现出更严重的运动障碍、软骨退变和软骨下骨硬化，OARSI评分和破骨细胞数量均显著升高。他们从早期DMM小鼠分离骨细胞，发现Pvalb缺失让骨细胞更早分泌RANKL、IL-1和TNF-α，条件培养基也更强地促进骨髓来源巨噬细胞分化为破骨细胞。
在分子机制方面，研究团队通过免疫共沉淀和蛋白质组学分析，发现Pvalb与钙调蛋白CALM存在直接结合，并且Lys45和Lys55是维持这一结合的关键残基。Pvalb和CaMKIV会竞争结合CALM，Pvalb缺失后CaMKIV更容易被CALM激活并发生磷酸化，随后CaMKIV进入细胞核并磷酸化CREB的Ser114位点。活化的CREB结合到TNFSF11基因内含子增强子区域，驱动RANKL转录和分泌，骨细胞与破骨细胞之间的病理性串扰因此增强，软骨下骨吸收和骨重塑失衡进一步加速。
研究团队将重组Pvalb蛋白包裹进骨靶向脂质纳米颗粒，构建了lipoPvalb@DSS6，并在DMM术后小鼠中每三天经尾静脉给药一次。治疗组小鼠在8周和12周时的运动距离、步幅长度和行走速度得到改善，旋转杆跌落潜伏期延长，von Frey机械痛敏降低。显微CT和组织学分析显示，治疗组软骨下骨骨体积分数、骨板厚度和骨小梁数量得到维持，软骨厚度增加，OARSI评分和TRAP阳性破骨细胞面积降低。这些结果支持Pvalb-CaMKIV-CREB-RANKL轴，作为骨关节炎早期干预靶点。
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