Nature：迟洪波团队发现调控T细胞耗竭的表观遗传因子，带来抗癌及抗病毒免疫治疗新靶点

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

免疫系统利用 CD8+ T 细胞来攻击被病毒感染的细胞或癌细胞。然而，当 CD8+ T 细胞长期暴露于疾病信号（例如实体瘤或慢性病毒感染）时，可能会受到过度刺激。这种过度刺激会导致 CD8+ T 细胞对 T 细胞激活信号 IL-2 产生次优响应，从而使 T 细胞进入功能受限的耗竭状态，无法阻止癌症或病毒感染的进展。

因此，研究人员尝试寻找抗原过度刺激与 T 细胞耗竭之间的分子关联，以期能够防止 T 细胞耗竭并增强免疫系统对癌症及病毒感染的控制能力。

2026 年 9 月 23 日，圣裘德儿童研究医院迟洪波教授团队（Yan Wang、Hao Shi为论文共同第一作者）在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Targeting ZMYND8 unleashes IL-2 signalling to override T cell exhaustion 的研究论文。

该研究通过体内单细胞 CRISPR 筛选，发现表观遗传调控因子ZMYND8是调控CD8+T 细胞耗竭的关键因子，慢性抗原刺激会上调 ZMYND8 的表达，而 ZMYND8 可拮抗 IL-2R–STAT5 信号通路，抑制 T 细胞效应样状态，同时促进 T 细胞终末耗竭。ZMYND8 缺失的 CD8+ T 细胞表现出显著增强的抗病毒和抗肿瘤效应，尤其在联合 IL-2 治疗或免疫检查点阻断（ICB）治疗时效果更佳。

论文通讯作者迟洪波教授表示，当我们敲除 ZMYND8 后，观察到 CD8+ T 细胞在对抗肿瘤和慢性感染方面的功能得到提升，这表明我们可能发现了一个新的治疗靶点，可用于克服 CD8+ T 细胞耗竭并改善其功能，从而改进癌症及慢性病毒感染的治疗方法。

慢性感染和癌症中持续的抗原暴露，会诱导 CD8+ T 细胞中由转录因子 TOX 调控的耗竭程序，导致T 细胞耗竭，这已成为免疫治疗中的一大障碍。这种功能低下编程与高亲和力 IL-2 受体亚基IL-2Rα（也称为 CD25）的表达逐渐下降相关，导致 IL-2 结合间歇性发生以及 STAT5 激活不足，从而促进 T 细胞耗竭。但目前尚不清楚这种 IL-2Rα 表达受损的机制，因此，如何激活高亲和力 IL-2R 信号通路并重新恢复耗竭 T 细胞（Tex）的效应功能以增强抗病毒和抗肿瘤免疫，目前仍不明确。

表观遗传重塑导致耗竭 T 细胞（Tex）的异质性，不同 Tex 亚群表现出独特的表观遗传状态，并对免疫检查点阻断（ICB）疗法产生差异化的响应。前体耗竭 T 细胞（Texprog）在 ICB 刺激下会短暂转化为具有增强细胞毒功能的效应样细胞，随后进一步转变为终末耗竭 T 细胞（Texterm）。效应样细胞包括中间型耗竭 T 细胞（Texint）和表达杀伤细胞凝集素样受体的耗竭 T 细胞（TexKLR），其中，TexKLR 细胞表现出最强的细胞溶解活性，这提示了促进效应样细胞积累或引导其向 TexKLR 状态分化（而非向 Texterm 状态分化）的机制，可能有助于激发针对慢性感染和肿瘤的保护性免疫。

在这项最新研究中，研究团队通过体内单细胞 CRISPR 筛选表观遗传因子和 IL-2 信号调控因子，发现染色质阅读蛋白ZMYND8可拮抗 IL-2R–STAT5 信号，抑制效应样状态的同时促进终末耗竭。

慢性抗原刺激可上调 ZMYND8 的表达，而在 CD8+ T 细胞中靶向 ZMYND8，可同时促进中间型耗竭 T 细胞（Texint）和表达杀伤细胞凝集素样受体的耗竭 T 细胞（TexKLR）的生成。相应地，缺失了 ZMYND8 的 CD8+ T 细胞表现出显著增强的抗病毒和抗肿瘤效应，尤其在联合 IL-2 治疗或免疫检查点阻断（ICB）治疗时效果更佳。

从机制上来说，ZMYND8 结合在 Il2ra 基因位点的活性增强子区域，这些区域同时被组蛋白乙酰转移酶 p300 占据，并抑制了 p300 的活性。联合敲除 p300 可逆转 ZMYND8 缺失细胞中 IL-2R 表达升高及效应样细胞分化的现象，表明了 ZMYND8 通过结合 p300 以抑制其介导的转录激活，从而限制 IL-2R–STAT5 信号通路。

总的来说，这些发现揭示了一种新的表观遗传调控机制，该机制通过慢性抗原刺激诱导对 IL-2 信号的抑制，以维持 T 细胞耗竭状态；而 ZMYND8 的缺失则打破了这种平衡，使 T 细胞摆脱终末耗竭状态，进入效应样过度活化状态，从而增强免疫治疗效果。

最后。论文通讯作者迟洪波教授表示，随着 ZMYND8 导致 CD8+ T 细胞耗竭的清晰机制被解析，我们可以进一步探索如何更有效地增强免疫治疗的效果。这让我们有了一个可能与免疫治疗协同作用的新方法，未来，联合治疗策略有望提高实体瘤患者的生存率。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-11059-5