打破校史：湖南师范大学以第一单位首登 Nature

谁曾想，在果蝇体内一种原本功能为存储粮食的蛋白，居然暗中还可以操纵寿命长短，你是否感叹衰老的剧本是如此狡猾。湖南师范大学翟宗昭团队最新发表于Nature的研究，也正式将这个名为 Lsp2 的储存蛋白让大众知晓，它不仅仅只负责在幼虫期负责氨基酸的存储，更加要的是，在成虫阶段，Lsp2 可以作为 mTORC1 通路的反馈激活剂并调控核糖体蛋白 mRNA 的翻译，由此来决定果蝇寿命的长短。

实际上，能有此次的研究成果，离不开翟宗昭教授长期致力于「营养 — 免疫 — 代谢」的整合调控上。早在 2018 年的时候，他的研究成功解析了 NF-κB 信号在抗菌免疫中的细胞特异性，发现肠道细胞在感染状态下可以同时启动免疫应答和上皮细胞脱落（Immunity，2018）。随后，翟宗昭教授的重心集中在营养感知与摄食行为的关系上，发现肠道内分泌细胞可以感知膳食 L-谷氨酸并激活肠 — 脑轴调节 PYY/NPF 分泌来调控进食状态（Communications，2024）。今年，翟宗昭教授又发现了丝氨酸蛋白酶可通过胞内隔离 Aβ42 来减轻其神经毒性，成功的将其研究领域拓展到了神经退行性疾病（Advanced Science，2026）。实际上这些工作也都在为同一个问题做铺垫，即机体如何整合营养、免疫、代谢状态来调控衰老的进程。

也正是在上述研究的基础上，2026 年 9 月 23日，翟宗昭团队在Nature发文，回答了一个更为深刻的问题，即营养信号如何调控寿命。

图 1：文章来源（Nature）

研究的起点要从一个有趣的转录组比较开始，团队通过两种喂食方式（2% 蔗糖的基础上，加或不加 3.3% 酵母提取物），对年轻（3 天）与年老（50 天）果蝇进行测序，发现蛋白质摄入和衰老引起的基因变化高度重合，尤为突出的就是 Lsp2，通过 PCR 和蛋白定量也进一步证实了蛋白饮食可强烈诱导 Lsp2 表达，其中 mRNA 的诱导是快速可逆，而 Lsp2 蛋白则比较稳定。

为了明确到底是谁在诱导 Lsp2，研究团队通过单独喂食 10 种必需氨基酸（EAA），发现可以强烈诱导 Lsp2，而一旦去除多数单个 EAA，则这种诱导效率就会大大下降。此外，团队还发现了抑制 mTORC1 可以降低 Lsp2，反之则可以提高 Lsp2 的表达，而先前发现的 EAA 诱导 Lsp2 的表达可以完全被 mTORC1 抑制。

图 2：EAAs 通过 mTORC1 依赖性方式诱导 Lsp2

接下来也是最有意义的部分，即 Lsp2 缺失显著延长寿命，且这种缺失不会损害繁殖、攀爬、抗饥饿等基本生理，而当 Lsp2 过表达，寿命则会缩短。为此，研究团队通过分析翻译组学发现 Lsp2 通过 4E-BP 依赖的方式选择性促进 TOP mRNA 翻译，当 Lsp2 缺失时，有 66 个基因的翻译效率下降，其中的 48 个基因负责编码胞质核糖体蛋白（RP）。而且团队还发现了一个关键中介 4E-BP（Thor），将其敲除后，几乎完全消除 Lsp2 缺失带来的 RP 翻译下降和寿命延长。

图 3：Lsp2 负调控寿命

既然发现了 mTORC1 这一关键通路，团队也利用了雷帕霉素作为 mTORC1 抑制剂，发现其在对照果蝇中延长寿命，但在 Lsp2 突变体中反而缩短寿命，这是否也提示着过度抑制 mTORC1 会过犹不及呢？Lsp2 还有存在着阶段特异性，在早期成虫阶段不会影响 mTORC1 活性或 RP 翻译，进入了成熟期之后才会通过 mTORC1–4E-BP–TOP mRNA 轴发挥其作用。这也提示着抑制 Lsp2 可在不损害健康的前提下稳健延长寿命，其效果优于雷帕霉素，为长寿干预提供了新靶点。

这项研究将长期以来人们认为的脂肪因子 Lsp2，赋予了它新的功能，其作为 mTORC1 的反馈激活剂，可以通过 4E-BP 选择性放大 TOP mRNA 翻译来加速机体的衰老过程，而抑制 Lsp2 可在不损害健康的前提下稳健延长寿命。这一发现也为长寿的干预提供了新的潜在靶点，为理解营养感知如何通过翻译精度而非翻译总量影响衰老提供了新范式。

注：本文仅供文献解读，学术分享，不构成任何医疗建议！

参考文献：

1. Zhai, Z. et al. Cell-specific Imd-NF-κB responses enable simultaneous antibacterial immunity and intestinal epithelial cell shedding upon bacterial infection. Immunity (2018).

2. Guo, Z. et al. Dietary L-Glu sensing by enteroendocrine cells adjusts food intake via modulating gut PYY/NPF secretion. Nat. Commun. (2024).

3. Su, J. et al. Intracellular Aβ42 sequestration by a serine protease mitigates neurotoxicity in a Drosophila Alzheimer's disease model. Adv. Sci. (2026).

4. Wang, J. et al. Lsp2 links mTORC1 to TOP mRNA translation and lifespan in Drosophila. Nature (2026).

https://doi.org/10.1038/s41586-026-11029-x