重磅综述！兰州大学金卫林/潘亚文团队系统阐述肿瘤异质性：从分子机制到治疗策略的五维整合框架

近日，兰州大学金卫林/潘亚文团队在国际知名学术期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一篇题为“Heterogeneity in cancer: molecular mechanisms and therapeutic strategies”的重磅综述：系统提出了一个名为“整体整合肿瘤生态系统理论”（HITET）的五维分析框架，旨在将癌症异质性从基因到全身水平的传播机制进行统一组织，并为治疗设计提供可检验的跨尺度假说。

用于组织多尺度癌症异质性的HITET框架

破解肿瘤异质性的“黑箱”：为什么现有框架不够用？

多尺度肿瘤生态系统框架中的肿瘤异质性

癌症异质性——同一肿瘤内部不同区域、不同病灶之间，以及不同患者之间的巨大差异——是治疗失败、耐药和复发的核心原因。尽管现有的癌症框架各有侧重：标志性特征描述了恶性细胞获得的功能能力，肿瘤微环境模型聚焦局部细胞互作，进化框架关注克隆选择和适应，生态系统模型则将肿瘤视为生态群落——但这些框架的分析单位和尺度各不相同，无法提供一个共享的结构来追踪异质性如何在遗传、细胞、组织、器官和系统五个层次之间传递和重塑。正是这一空白，催生了HITET的诞生。

HITET五维框架：生态位-流动-反馈三联体

癌症异质性的遗传与表观遗传底物

HITET将癌症异质性划分为五个相互作用的维度：遗传维度（可遗传的突变与表观遗传状态）、细胞维度（信号网络、代谢程序、细胞社会行为与免疫-基质互作）、组织维度（肿瘤微环境的空间异质性，包括免疫格局、生化梯度、物理特性和瘤周微环境）、器官维度（器官特异性的解剖与生理环境）以及系统维度（宿主整体调控，包括微生物组、内分泌、代谢、炎症、神经调控和恶病质）。

该框架的组织原则是生态位-流动-反馈三联体：生态位定义为由可测量的细胞、生化和物理特征界定的空间微栖息地；流动指细胞、资源或信号的定向转移；反馈则发生于改变的生态位重塑流动，而改变的流动反过来重塑生态位。正反馈放大异质性，负反馈则加以约束。

基于这一组织原则，HITET生成了若干暂定预测：同时干预三个及以上活跃维度的治疗策略可能比单一或二维策略产生更持久的应答；具有强烈血管-免疫耦合的肿瘤可能对血管正常化联合免疫激活特别敏感；克隆或表型多样化的速率可能与肿瘤区域内活跃正反馈环的数量和强度相关；在某些临床场景下，只有少数维度主导治疗应答，这为多尺度分析不可行时的维度特异性监测提供了依据。

从遗传到系统：异质性的全景机制

细胞维度：功能多样性与细胞间行为

组织维度：肿瘤微环境与瘤周生态位的空间异质性

文章依次深入探讨了五个维度的具体机制。在遗传维度，驱动突变、表观遗传可塑性和染色体不稳定性共同构成肿瘤进化的可遗传底物，但其表型后果必须通过更高维度的选择才能显现——BRAF V600E在良性痣中并不致癌，IDH1 R132H的恶性转化也需要额外的细胞和组织许可。

• 在细胞维度，PI3K/AKT/mTOR和Wnt/β-catenin等核心信号网络的活性差异、代谢重编程的异质性、克隆竞争与集体迁移等细胞社会行为，以及肿瘤-免疫/基质互作，共同将遗传变异转化为功能表型的多样性。线粒体转移可以在肿瘤细胞与免疫细胞之间重新分配代谢适应度，成为细胞间通讯的新机制。

• 在组织维度，空间免疫异质性（热肿瘤、冷肿瘤、排除型肿瘤）、缺氧和乳酸等生化梯度、ECM刚度和固体应力等物理异质性，以及瘤周微环境，共同形成了局部栖息地的空间镶嵌。这些栖息地决定了哪些细胞表型得以扩张、休眠或逃逸。

• 在器官和系统维度，器官趋向性、预转移微环境形成、以及微生物组-免疫-代谢轴、内分泌紊乱、癌性恶病质和脑-体轴等系统性调控界面，解释了为什么相同驱动基因的肿瘤在不同解剖部位表现迥异。

器官维度：器官趋向性、预转移生态位形成与器官特异性转移趋向性

系统维度：癌症异质性中相互连接的宿主层面调控界面

治疗策略的三重整合路径

针对多维度癌症异质性的治疗整合

HITET区分了三种互补的干预模式：垂直整合指在同一维度内进行多点干预，如同时靶向驱动通路及其代偿节点——BRAF突变结直肠癌中联合BRAF和EGFR抑制即是典型范例；水平整合指跨维度联合治疗，如将肿瘤细胞导向治疗与免疫或组织层面调控相结合；生态系统调控则旨在重塑宿主-肿瘤界面，包括微生物组调控、代谢再平衡、神经免疫调节、内分泌干预、运动调理和时间治疗学给药等。这些策略并非相互排斥，在实际应用中，持久疾病控制可能需要根据每位患者和每个病灶中占主导地位的异质性来源，灵活组合不同的干预方式。

挑战与未来展望

文章指出，HITET目前主要作为一个组织框架和假说生成工具，其解释和临床效用需要在实验模型、纵向患者队列和干预研究中得到前瞻性验证。未来的关键方向包括：开发能够捕捉抗原表达时空变异性和适应性耐药逻辑的计算模型，建立跨尺度测量与因果推断的方法学体系，以及将生态系统层面的考量纳入临床试验设计。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-03064-x

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