与“绝命毒师”撞脸的他，何以两次荣膺诺贝尔化学奖

梅开二度

2022年的诺贝尔化学奖颁发给了美国斯坦福大学（Stanford University）的Carolyn R. Bertozzi教授、丹麦哥本哈根大学（University of Copenhagen）的Morten Meldal教授与美国斯克里普斯研究所（Scripps Research）的K. Barry Sharpless教授，以表彰其在“发展点击化学和生物正交化学”领域做出的杰出贡献。

2022年的诺贝尔化学奖获得者，从左至右依次为Carolyn R. Bertozzi、Morten Meldal、K. Barry Sharpless（图片来源：参考资料[1]）

值得一提的是，Sharpless教授还曾因在手性催化氧化研究中取得的成就荣获2001年的诺贝尔化学奖。时隔21年，他再度摘取诺贝尔奖的桂冠。历史上两次获此殊荣的人屈指可数，其传奇经历一时间得到众人的瞩目。

两次诺贝尔化学奖颁奖现场（图片来源：参考资料[2]）

大咖风采

经常看美剧的读者可能会感觉Sharpless教授与《绝命毒师》中的高中化学老师Walter H. White有几分神似。《绝命毒师》讲述了大半生安分守己、勤俭持家的Walter在50岁那年得知自己身患癌症，为保障家人在自己死后衣食无忧，逐步走向万劫不复深渊的传奇犯罪故事。精彩的剧情收获了大批观众，一至五季均稳居高分榜单。

现实中的Sharpless教授则是有机合成化学领域的宗师级人物。作为不对称催化和“点击化学”研究方向的奠基人，目前他已培养了300余名学生与博士后，其中有近百人在世界各地的知名学府担任教授。1968年，Sharpless教授在美国斯坦福大学（Stanford University）获得博士学位，并相继在斯坦福大学与哈佛大学（Harvard University）从事博士后研究工作，随后分别任职于美国麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology）与斯坦福大学，1990年起加入美国斯克里普斯研究所（Scripps Research）。

K. Barry Sharpless（图片来源：参考资料[2]）

Sharpless教授于1984年当选美国艺术与科学院院士，次年成为美国国家科学院院士，除此之外还与中国一直保持着长期、密切的学术往来，自2004年起聘任为中科院上海有机化学研究所的荣誉教授，2016年任该研究所特聘教授，建立个人独立实验室，2019年当选中国科学院外籍院士。

不对称催化

对比两次获奖的研究内容，“点击化学（click chemistry）”的发展大有另辟蹊径的意味。早在1980年，Sharpless教授使用Ti(OiPr)4作为催化前体，光学纯的酒石酸二乙酯（DET）作为手性配体，可以完成一系列烯丙醇类化合物碳-碳双键的对映选择性环氧化。这种方法填补了长期以来缺少行之有效的手段实现烯烃选择性环氧化的空白，产物的立体选择性可达到90%以上。相比之下，以往最好的反应结果也仅能得到中等的对映选择性（~35% ee）。

Sharpless不对称环氧化反应（图片来源：参考资料[3]）

随后，他又设计了相应的不对称双羟化反应，其中OsO4用作氧化活性物种，在金鸡纳生物碱类手性配体的作用下，结合助氧化剂NMO或K3Fe(CN)6可以实现烯烃的立体选择性双羟化。此时参与反应的底物不再局限于烯丙醇，非官能化的烯烃也能高效发生转化。而为了进一步推广这类反应，使其操作流程更加方便快捷，他还发展了预制双羟化试剂来满足人们平日研究及工作的需求。目前该试剂已实现商品化，并以“AD-mix”命名在默克官网（sigmaaldrich.cn）有售，可谓精益求精。

Sharpless不对称双羟化反应（图片来源：参考资料[3]）

目录货号

产品名称

CAS号

AD-mix-α

AD-mix-β

点击化学

或许是不甘于墨守成规，Sharpless教授在取得了上述研究成果以后打算开辟新的研究方向。上世纪90年代初期，他离开美国麻省理工学院，随后任职于斯克里普斯研究所，与此同时还作为技术顾问为一家组合化学公司提供专业咨询服务。深入了解制药行业后他意识到一个问题：随着有机合成领域研究的发展，不同类型的官能团转化过程得到逐步完善，人们热衷于构建的分子结构也愈加复杂，尤其是天然产物。为了有效提高合成过程中某一步转化的效率，相应更为精细复杂的合成方法也随之出现。许多药物活性结构的设计灵感来源于天然产物，假使研发新型的药物，人们在大规模合成时势必会面临更大的挑战，其间涉及复杂碳骨架结构的构建及保护基引入/消除的操作，无形之中提高了合成成本。

合成方法的成本提高则会影响其实用性。Sharpless教授认为，发展新的有机合成反应除了要解决转化效率的问题，更要注重日后能否取得广泛的应用，反应体系尽可能简单是保证其推广的前提条件。他联想到自然界为生命的正常运转及延续提供重要保障的多糖、蛋白质、核酸等大分子，其仅依靠有限的基本单元，通过不同次序、空间取向进行排列，便得到成千上万种行使各种功能的结构。不同基本单元之间脱水缩合会形成新的碳-杂（C-X）键（多糖中的糖苷键、蛋白质的多肽中的肽键、核酸中的磷酸二酯键），这与经典的有机合成化学研究中着重关注碳-碳（C-C）键的形成与断裂截然不同。

多糖、蛋白质、核酸等大分子中的C-X键（图片来源：参考资料[5]）

1999年，Sharpless教授在美国化学会春季年会的演讲中首次大胆提出了“点击化学”的概念，并于2001年在化学期刊Angew. Chem. Int. Ed.上发表综述文章，具体阐述这一全新的研究方向。“点击化学”强调以构建C-X键为基础来完成小分子单元的组合，进而衍生出多种不同的复杂结构。“click”一词源于美国的一句俗语“Click it or ticket!（不系安全带，就会吃罚单！）”，是指扣安全带这一动作，虽译作“点击”，并非很多人理解的点击鼠标。Sharpless教授将上述构建C-X键的过程比作在汽车后排座椅系安全带，C-X键形成是不可逆的，如搭扣一般紧紧相扣，与此同时还具有特定的化学选择性，即只有给定的搭扣才能相互匹配（座椅中间的安全带无法与侧位的接口相扣）。

“点击化学”综述文章（图片来源：参考资料[5]）

除此之外，“点击化学”还需尽可能满足以下标准：（1）反应条件简单通用，对水汽和氧气不敏感；（2）无需溶剂或仅使用环境友好的溶剂（如H2O）；（3）原料易得且适用范围广；（4）反应收率高且选择性好，无副产物或其无害；（5）产物易分离，无需柱层析纯化。

想要找到符合上述条件的有机化学反应并非一件容易的事，相关研究其实也在此之前潜心进行了好几年。Sharpless教授首先关注的是Huisgen反应，即1,3-偶极环加成反应。该反应最早由德国慕尼黑大学（Ludwig-Maximilians-Universität München）的Rolf Huisgen教授报道，是指1,3-偶极子（如叠氮化物、氧化腈、重氮烷烃）与烯烃、炔烃等亲偶极体及其衍生物发生[3+2]环化形成五元氮杂环产物的过程。

Huisgen反应（图片来源：参考资料[6]）

不过，该反应需要在高温下较长时间加热方能得到目标环化产物，底物中敏感的官能团在如此苛刻的条件下自是无法兼容。非对称结构的底物参与反应还涉及区域选择性的问题。以有机叠氮化物与末端炔烃反应为例，两者发生Huisgen反应一般会得到1,4-双取代、1,5-双取代的混合产物，选择性较差，后续分离纯化也较为麻烦。显然，这距离“点击化学”的理念还很遥远。

有机叠氮化物与末端炔烃发生Huisgen反应存在区域选择性的问题（图片来源：参考资料[7]）

Sharpless教授发现，体系中加入一定量的Cu催化剂可以解决上述问题。2002年，他与美国南加州大学（University of Southern California）的Valery Fokin教授合作对早期的Huisgen环化反应进行改进，报道了Cu(I)催化末端炔烃与有机叠氮化物的环加成（CuAAC）反应。该反应具有良好的底物适用性，CuSO4·5H2O的催化剂负载量仅为1 mol%。反应在tBuOH/H2O、EtOH/H2O混合溶剂体系中均能有效进行，甚至无需加入有机溶剂，由此成为第一个“点击化学”反应。相关工作于2002年发表在化学期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。

Cu(I)催化叠氮化物与末端炔烃的环加成反应（图片来源：参考资料[8]）

当然，“点击化学”的研究并不限于1,3-偶极环加成，Sharpless教授对该领域的探索并未止步于此。2014年，他又基于前人的工作报道了硫（IV）氟交换（SuFEx）反应，即磺酰氟（RSO2F、SO2F2）与酚、硅醚、胺等O、N亲核试剂缩合得到磺酰酯、磺酰胺的过程。S(VI)-F键键能较强，在多数条件下十分稳定，但在特定的情况下可经体系中的H+或烷基硅基（R3Si+）活化高效形成S(VI)-O、S(VI)-N键。这类反应具有优异的选择性，所使用的原料均廉价易得，因而成为另一个“点击化学”反应。相关工作同样发表在化学期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。

磺酰氟与O、N亲核试剂的硫氟交换（SuFEx）反应（图片来源：参考资料[10]）

为此，他还发展了一系列在分子中引入“SO2F”片段的方法，SO2F2作为一种构建上述结构的精细化学品来源丰富、安全性强，为SuFEx反应在医药、材料及生物化学领域的推广提供了有力保障。

该工作的第一作者为当时在Sharpless教授团队从事博士后研究工作的董佳家博士，2015年作为百人计划研究员加入中科院上海有机化学研究所。2019年，他在寻找其他SuFEx反应砌块时，意外发现一种安全、高效合成氟磺酰叠氮化物（FSO2N3）的方法。这种化合物与一级胺混合时表现出优异的重氮转移活性，可用于构建多种不同的有机叠氮化物。

FSO2N3与一级胺的重氮转移反应及“点击化学化合物库”的建立（图片来源：参考资料[7]）

以往制备有机叠氮化物需以叠氮亲核试剂对（拟）卤代烃等底物进行SN2亲核取代，或通过一级胺与三氟甲磺酰叠氮化物（CF3SO2N3）发生重氮转移制得。但前者的局限性在于，叠氮阴离子亲核性极强，反应活性高，对于多种敏感的官能团无法兼容，得到的有机叠氮化物种类有限；后者是一个平衡过程，需加入过量的CF3SO2N3，且反应进行缓慢，常常无法完全进行，因而需要后续分离纯化。而考虑到叠氮化物的不稳定性，操作过程中可能存在安全隐患，进而限制了其应用。如今，该反应在室温条件下5分钟内即可完全转化，FSO2N3与一级胺两种反应物的化学计量比为1:1，由此为“点击化学”反应家族添加了新成员。相关工作发表在学术期刊Nature上。

彼时董佳家教授团队已通过高通量合成的手段将参与反应一级胺的数量拓展至5000种以上，建立了“点击化学化合物库”（click chemistry libraies）。反应制得的有机叠氮化物无需纯化，可直接与末端炔烃发生1,3-偶极环加成反应，为CuAAC反应的进一步拓展应用提供了便利。

Merck-Sigma磺酰氟类产品同样在化学加网站（https://www.huaxuejia.cn/reagentList.html）有售，以下仅列举了部分货号，您还可以点击文末的“阅读原文”查看更多“点击化学”相关的产品。

目录货号

产品名称

CAS号

ALD00128

4-氯苯磺酰氟

349-89-3

ALD00162

环丙烷磺酰氟

822-49-1

ALD00176

4-（乙酰氨基）苯磺酰氟

329-20-4

ALD00170

1,2-苯二磺酰氟

115560-96-8

ALD00224

4-溴-2-氟苯磺酰氟

1396779-67-1

ALD00578

2-Bromopyridin-3-yl sulfurofluoridate

ALD00158

5-Chloro-2-thiophenesulfonyl fluoride

108158-05-0

参考资料

[1] https://www.nobelprize.org/

[2] https://sharpless.scripps.edu/

[3] László Kürti, Barbara Czakó. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis; Elsevier,2005.

[4] K. Barry Sharpless, A simple life—finding function and making connections. C&EN,2019, 97, 37.

[5] Hartmuth C. Kolb et al., Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew. Chem. Int. Ed.2001, 40, 2004.

[6] https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/huisgen-cycloaddition

[7] Long Xu et al., Click Chemistry: Evolving on the Fringe. Chin. J. Chem.2020, 38, 414.

[8] Vsevolod V. Rostovtsev et al., A Stepwise Huisgen Cycloaddition Process: Copper(I)-Catalyzed Regioselective “Ligation” of Azides and Terminal Alkynes. Angew. Chem. Int. Ed.2002, 41, 2596.

[9] Jiajia Dong et al., Sulfur(VI) Fluoride Exchange (SuFEx): Another Good Reaction for Click Chemistry. Angew. Chem. Int. Ed.2014, 53, 9430.

[10] A. S. Barrow et al., The growing applications of SuFEx click chemistry. Chem. Soc. Rev.2019, 48, 4731.

[11] Genyi Meng et al., Modular click chemistry libraries for functional screens using a diazotizing reagent. Nature2019, 574, 86.

来源：默克化学与分析