发光遗传学：利用光控制脑细胞的方法荣获诺贝尔奖

利用光来控制关键脑细胞的强大方法，其研发者荣获今年的诺贝尔生理学或医学奖。该方法已帮助阐明了健康和患病大脑中的神经回路。这项被称为光遗传学的技术，近期已被应用于帮助部分盲人恢复轻微的感光能力，目前也正在接受癫痫、疼痛等疾病的治疗试验。

霍华德·休斯医学研究所和斯坦福大学的卡尔·戴瑟罗斯、柏林洪堡大学的彼得·黑格曼和维尔茨堡尤利乌斯·马克西米利安大学的格奥尔格·纳格尔因“他们在光控离子通道和光遗传学方面的发现”而获得该奖项，卡罗林斯卡学院诺贝尔奖委员会今天上午在一份新闻稿中表示。

“这真是个令人振奋的消息，”伦敦大学学院的神经科学家迈克尔·豪瑟说。“我认为这是对一项变革性发现的绝佳认可，这项发现不仅改变了我们进行神经科学研究的方式，而且有望改变我们治疗脑部疾病的方式。”

在接受《科学》杂志采访时，戴瑟罗斯表示，他刚上床睡觉就接到了通知——他不得不回拨诺贝尔委员会的电话。“我当时迷迷糊糊的，听到嗡嗡声，但没来得及接通，”他说。他还表示，今天一整天都在给同事们发邮件，包括他曾合作过的黑格曼和纳格尔。“我真的很期待和他们进行一次更轻松的讨论，也许还能一起喝杯啤酒。”

在光遗传学发展之前，研究大脑回路的科学家主要依赖观察性研究，他们将特定的神经元活动模式与动物的行为联系起来，或者破坏大脑区域并记录其后果。但为了准确建立因果关系，“神经科学家们一直梦想着拥有一个神经元开关，一种能够非常精确地开启或关闭特定神经元的工具，”诺贝尔委员会成员、神经科学家阿卜杜勒·埃尔·马尼拉在今天的新闻发布会上解释道。

黑格曼和纳格尔为这种开关的诞生铺平了道路。在21世纪初，他们发现单细胞藻类衣藻上的一种蛋白质会对光做出反应。在蓝光照射下，这种蛋白质上的一个通道会打开，允许带电离子进入细胞。他们将这种蛋白质命名为通道视紫红质。豪瑟说，光遗传学“正是从生物学这个鲜为人知的角落里诞生的”。“我认为这是一个很美好的故事，因为它表明，真正的基础科学可以为治疗疾病的新方法提供关键线索。”

随后，戴瑟罗斯将通道视紫红质基因导入培养的大鼠神经元，之后又导入活体小鼠，从而构建了一个能够产生神经信号的光激活开关。“当他们用光照射神经元时，结果令人惊叹：神经元能够按照指令瞬间做出反应，精度达到毫秒级，”埃尔·马尼拉说道。“那些论文简直令人叹为观止，”光遗传学研究员多丽丝·曹说道，她最近加入了非营利研究基金会Astera，担任“神经”领域的首席科学家。“那种控制水平简直难以置信。”

光遗传学技术使研究人员能够激活活体动物体内特定类型的神经元，并追踪参与记忆形成、疼痛产生、奖赏反应以及认知和行为诸多其他方面的脑回路。除了通过基因工程改造小鼠，使其在特定类型的脑细胞中产生通道视紫红质蛋白外，研究人员还可以通过直接注射视紫红质基因或利用仅感染特定细胞类型的病毒来传递基因，从而使细胞对光敏感。植入大脑的光纤可以将光传输到特定的神经元或脑区。

纽卡斯尔大学的神经科学家安德鲁·杰克逊说，以往依赖电刺激的神经元激活技术常被比作“用槌子弹钢琴”。“你得到了想要的音符，但同时也误触了周围的音符。” 豪瑟表示，光遗传学“彻底革新了我们在神经科学中探测神经回路的方式”。

德瑟罗斯认为这项技术最令人兴奋的地方在于，它能够将大脑状态（例如情绪或行为）分解成其基本组成单元：细胞以及连接这些细胞的过程。“弄清楚如何将这些组成部分拆解并重新组合起来，这非常令人兴奋，”他说。“这些部件可以互换和替代，这实际上是物种适应环境以及个体适应环境的一种根本方式。”

身为精神病学家并从事临床研究的戴瑟罗斯表示，他对光遗传学的间接应用感到特别兴奋，例如识别疾病症状背后的细胞，并根据这些精确的通路设计药物。

尽管光遗传学主要用于基础脑科学研究，但海德堡大学的生物物理学家乌尔里希·施瓦茨表示，“该领域在医学领域正缓慢地兑现其承诺”。例如，2021年，这项技术被用于帮助一位因视网膜色素变性而失明的男子恢复部分视力。这位男子的视网膜中负责将光信号转化为电信号的细胞已经丧失。为了弥补他视网膜感光细胞的缺失，研究人员在他的眼睛中植入了一个基因，该基因使通常将视觉信息从感光细胞传递到大脑的神经节细胞产生一种通道视紫红质蛋白。

借助新型光敏细胞和光放大护目镜，他能够辨认物体。庆应义塾大学眼科医生兼细胞生物学家栗原俊秀（Toshihide Kurihara）指出，目前已有五六家公司正在研发治疗视网膜色素变性的光遗传学疗法。栗原俊秀正在领导一项针对其中一种疗法的临床试验。他预测，这些疗法可能“很快，不到五年”就能应用于临床。

对实验动物的光遗传学研究也帮助研究人员了解了用于治疗帕金森病的深部脑刺激（DBS）植入物所刺激的大脑回路。“人们现在思考的重点是如何利用我们从这项研究中获得的知识来改进或重新设计DBS，”日内瓦大学的神经生物学家克里斯蒂安·吕舍尔（Christian Lüscher）说道。同样的道理也适用于理解和治疗驱动强迫症或成瘾等疾病的神经回路。

利用光遗传学操控神经回路的能力至少在一定程度上推动了其他神经科学技术的进步，例如能够将基因递送到特定类型细胞而非其他类型的病毒。“这促使人们认真思考在神经元内表达有用分子的其他方法，”杰克逊说。“现在有一些领域，例如化学遗传学，它表达的不是光激活蛋白，而是能被特定药物激活的受体；还有声遗传学，人们正在努力开发能被超声波激活的离子通道，”他说道。这两种方法可能比将光直接传递到大脑深处更适合人类应用。

与以往的诺贝尔奖一样，一些对光遗传学做出重要贡献的研究人员未能获得今年的奖项，其中包括麻省理工学院的爱德华·博伊登。博伊登在攻读博士学位期间，曾与戴瑟罗斯共同撰写了一篇关键论文，并在此基础上开展了更多开创性工作。诺贝尔奖一次只能授予三位科学家，且必须授予在世科学家。一些业内人士表示，黑格曼的博士生导师迪特·厄斯特海尔特（已于2022年去世）和牛津大学的神经科学家格罗·米森伯克也本应获奖。2005年，也就是戴瑟罗斯发表小鼠实验成果的两年前，米森伯克的团队通过在果蝇神经元中添加一种不同的离子通道，证明了他们可以通过光来控制果蝇的行为。