Cell Death Differ丨宋锴/丛启飞/方盼/张乾森团队揭示SRPX2-IRP1轴介导的铁稳态失衡是驱动肾纤维化的重要机制

铁是细胞必需却又危险的微量元素，其摄入、储存与外排由经典的IRE-IRP系统（铁调控蛋白IRP1/2结合铁响应元件IRE）在转录后水平精密调控。慢性肾脏病（CKD）已成为影响全球超过8.5亿人口的重大公共卫生问题，肾脏纤维化是各种CKD走向终末期肾病的共同通路。临床上CKD患者普遍存在铁缺乏与贫血，但“铁稳态失衡究竟是CKD的伴随现象，还是驱动肾脏纤维化的致病因素”始终缺乏机制层面的系统解答，IRE-IRP系统在肾脏纤维化微环境中如何被破坏更是报道较少。

近日，苏州大学宋锴、丛启飞，联合中科院方盼、华东师范大学张乾森团队在Cell Death & Differentiation杂志上发表了题为Disruption of cellular iron homeostasis by SRPX2-IRP1 interaction aggravates renal fibrosis in chronic kidney disease的文章。该研究鉴定出分泌型蛋白SRPX2（sushi repeat-containing protein X-linked 2）是肾小管铁稳态失衡的新型致病因子，揭示了“SRPX2直接结合IRP1→破坏IRE-IRP1铁调控系统→肾小管功能性缺铁→驱动肾纤维化”的全新机制，并证实靶向SRPX2-IRP1轴及通路导向的铁补充是延缓CKD进展的潜在治疗策略。

一、SRPX2：组织与血清双维度的CKD进展标志物

研究团队首先从临床样本出发，在不同病理类型CKD患者的肾活检组织中，检测出SRPX2表达明显升高，血清SRPX2水平也出现相应变化，且与估算的肾小球滤过率（eGFR）呈负相关，提示SRPX2可能与CKD进展相关。这一现象随后在不同实验体系中得到验证，在单侧输尿管梗阻（UUO）和叶酸诱导肾损伤两种经典肾脏纤维化小鼠模型，以及TGF-β1刺激的人肾小管上皮细胞（HK-2）中，SRPX2均明显上调。进一步研究发现，TGF-β1可通过TGFβR1/SMAD2/3信号通路诱导HK-2表达SRPX2。这些结果提示SRPX2是反映CKD进展的潜在生物学标志物。

二、功能验证：SRPX2缺失减轻肾脏纤维化

那么，升高的SRPX2只是纤维化发生后的一个标志，还是疾病进展中的驱动因素？为回答这一问题，团队通过RNAscope原位杂交技术确定了SRPX2主要定位于肾小管上皮细胞，并分别构建了SRPX2全敲小鼠（Srpx2-/Y）与肾小管特异性条件性敲除小鼠（Srpx2flox/Y; Cdh16+/Cre）模型，结果显示，全敲小鼠在UUO和FA诱导下，肾组织损伤、胶原沉积以及多种纤维化相关表型均明显缓解。特别是肾小管上皮细胞特异性敲除Srpx2同样能够改善UUO诱导的肾脏纤维化。细胞层面，siRNA敲低SRPX2不仅削弱了TGF-β1诱导的EMT表型，还降低了SMAD2/3磷酸化水平，提示SRPX2与TGF-β1/SMAD通路之间存在正反馈，持续放大促纤维化信号。上述结果说明肾小管来源的SRPX2在肾脏纤维化中发挥直接的致病作用。

三、核心机制：SRPX2物理结合IRP1，破坏IRE-IRP1铁调控系统

SRPX2是分泌型胞外蛋白，它如何在胞内发挥致病作用？接下来，研究团队进一步挖掘SRPX2背后的分子机制，团队利用SRPX2-FLAG基因敲入（Srpx2Flag/Y；KI）小鼠肾组织进行LC-MS/MS分析，从37个互作蛋白中锁定了一个意外靶标—铁调控蛋白1（IRP1/ACO1）。通过ClusPro分子对接，团队解析了SRPX2和IRP1互作的结构基础：SRPX2以其C末端插入IRP1开放构象的中心结构域，Asp354/Asp375/Glu436与IRP1的Lys615/Arg541/His207形成关键盐桥，另有9对残基形成氢键网络；三组位点定向突变的Co-IP实验逐一验证了界面残基的不可或缺性。

四、转化前景：通路导向补铁减轻肾脏纤维化

SRPX2“劫持”IRP1之后，细胞铁代谢究竟发生了什么？多组学证据首先指向铁稳态失衡：膜性肾病肾活检组织的蛋白组学显示铁储存相关FTL上调，而铁转运相关TF与血红素结合HPX下调，且下调蛋白显著富集于“铁稳态”通路；UUO小鼠转录组学亦证实Srpx2缺失可回调铁稳态相关基因的表达。具体到细胞内表型：纤维化时小管IRP1与铁摄取蛋白TFR1下调、铁储存FTH1与外排FPN上调，这意味着IRE-IRP1调控系统崩塌，小管细胞陷入"功能性缺铁"，而IRP2无法代偿；Srpx2敲除可逆转上述表型。基于这一核心发现，团队在UUO小鼠模型中给予右旋糖酐铁补充治疗，可显著减轻肾小管损伤与胶原沉积，这些结果支持CKD铁剂治疗理念从“经验性纠正贫血”迈向“通路导向的铁精准调控”。

图. SRPX2-IRP1轴调控肾脏纤维化的模式图

综上，本研究建立了“临床队列→功能验证→蛋白互作→铁代谢表型验证→治疗性干预”的完整证据链，将SRPX2确立为肾脏纤维化的新型致病因子，揭示了“SRPX2-IRP1-IRE系统-铁稳态失衡”这一此前被忽视的调控层级，提出靶向SRPX2-IRP1轴是延缓CKD进展的潜在策略。

苏州大学附属第二医院尹沛然、陈露苗、丁梦阳、魏兆楠为本文共同第一作者。苏州大学附属第二医院宋锴教授、丛启飞教授，中科院上海有机化学研究所方盼研究员和华东师范大学张乾森研究员为本文共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41418-026-01868-6

制版人：十一

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