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2026年10月1日，上海交通大学医学院附属仁济医院洪洁/房静远团队在《Nature Microbiology》在线发表题为《Fusobacterium nucleatum enhances enterotoxigenic Bacteroides fragilis-mediated neuron loss and intestinal motility dysfunction》的研究。感染后肠道动力障碍是急性胃肠炎常见长期结局，肠肌间神经元损伤被认为参与其中。他们通过小鼠定植模型、原代神经元培养和患者队列分析，发现ETBF分泌的BFT可诱导结肠肌间神经元凋亡，Fn通过2HB增强BFT表达并加重神经损伤和动力障碍。
研究团队用抗生素预处理小鼠，分别定植大肠杆菌、非产毒B. fragilis和ETBF，在甲硝唑清除细菌后测量胃肠传输时间。ETBF定植早期缩短传输时间，清除后第21至35天却出现传输延长，结肠自发收缩减弱，非产毒菌和大肠杆菌没有这种效果。结肠肌间神经元密度在定植后第14天和第35天明显下降，这种下降在SPF小鼠和缺乏淋巴免疫细胞的NCG小鼠中同样出现，持续至第140天仍存在。BFT是主要毒力因子，纯化BFT可杀死培养的结肠肌间神经元，热失活突变体iBFT H352Y和ETBF Δbft没有该作用，泛caspase抑制剂Z-VAD-FMK能减轻BFT神经毒性。
RNA测序显示BFT处理的神经元中NOD样受体信号通路富集，Nod1表达升高，NOD1抑制剂或神经元靶向AAV敲低Nod1都能阻止BFT诱导的肌间神经元凋亡。BFT与NOD1直接结合，下游RIPK2、CASP9和CASP3依次激活，抑制NOD1、RIPK2或caspase-9可减少cleaved caspase-3，抑制NOD1可降低RIPK2，抑制NOD1或RIPK2可降低cleaved caspase-9，形成NOD1-RIPK2-CASP9-CASP3轴。小鼠肌间神经元Nod1敲低后，ETBF诱导的神经元丢失、胃肠传输延迟和结肠收缩减弱均得到缓解。
IBD和CRC患者粪便样本中，Fn与bft基因丰度持续正相关，ETBF阳性患者粪便菌群移植到小鼠后bft mRNA升高。Fn与ETBF共定植提高粪便bft mRNA和BFT在结肠平滑肌层的分布，进一步延迟胃肠传输、损害结肠收缩并减少肌间神经元。Fn培养上清中的热稳定代谢物2HB以剂量依赖方式上调ETBF的bft表达，2HB结合ETBF的RprY并干扰RprY与bft启动子结合，解除对bft转录的抑制。早期ETBF和Fn共定植加重DSS诱导的体重下降、结肠缩短和隐窝损伤，肌间神经元Nod1敲低可减轻这些恶化。Bifico及其主要成分B. longum降低ETBF和Fn丰度、粪便2HB、bft mRNA和BFT水平，减少肌间神经元凋亡，改善胃肠传输和结肠收缩，并缓解后续DSS结肠炎。
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