HPV治疗方案万字大盘点

有关作者

哥大金融硕士，福特汉姆大学MBA

干了十年PE，混过华尔街，管过上市公司产业投资部，前百亿私募合伙人，现在自己出来发股权投资基金了，欢迎咨询合作‍

在小某书和某音同步更新视频，同名

人间正道是沧桑，默默地嚣张~

之前写过一篇HPV的科普内容，在后台收到了数百位网友的咨询，也在评论区看到大量截流的小广告，删都删不完，非常误导人，所以今天就写一篇关于所有HPV疗法横向对比的文章，以便帮助大家找到适合自己的治疗方案，同时也能避免被商家收智商税。最先进的疗法我会在最后介绍。

做个声明：本文内容来自作者个人的投研笔记，仅供参考，不构成任何医疗建议；作者所任职的机构持有部分生物医药企业的股权，其中包含HPV治疗性疫苗和细胞治疗的相关管线。因此，本文可能存在部分倾向性叙述，请读者以公开的注册临床数据和主治医生的意见为准。

我们在市场上可以看到一大堆与HPV治疗相关的名词，像什么干扰素啊，光动力啊，胸腺肽等等，光是名字就给人一种很先进很靠谱的感觉，再加上中介天花乱坠一顿吹，让大家误认为HPV好像也不是什么大不了的东西，随便花点小钱就能治了。但事实上，HPV共有200多个亚型，低危亚型不会癌变，就算不去治疗，危害也有限。但是高危亚型你就不能不管了，HPV病毒的特性决定了，这种病毒可以在你体内潜伏很久，并且极难根治。持续感染一到三年有概率发展成癌前病变，五到十五年可能会发展成宫颈癌、肛门癌等高致死率癌症。直到目前，国内还没有任何一款上市的高危HPV治疗药物，仅有个别产品获批在北戴河先行区进行转化应用落地，并且仅能覆盖几种常见的高危亚型，部分少见亚型，如66型、39型等，目前依然没有靠谱方法治愈，虽然能通过定制治疗疫苗，或用其他免疫疗法作为替代方案，但是价格很高，疗效尚不明确，属于探索性治疗方案。

因此，同样是HPV感染，不同患者所要针对的敌人可能完全不同，而市面上每一种治疗手段，其实都只解决了这场战争里的某一部分问题，那种宣称一种药物可以对付所有亚型的治疗方案，要么效果很差，要么就是纯忽悠。

按照治疗方案的作用对象来分类，下面我会把市面上所有的主流治疗方案都梳理一遍，对比一下各自的治疗范围和优缺点，让大家有个系统性的认知。

最常见的治疗方案，我称之为“支援”级。这类方案的共同点是：通过改善人体局部微环境的方式，让你的免疫系统更好地发挥作用，让机体自己去压制和清除病毒。换而言之，这类方案不针对HPV病毒本身，而是作用于你身体应对病毒的能力。

这一级别最有名的方案叫做干扰素，具体指的是重组人干扰素α2b，其作用机制是结合细胞表面的受体、激活跨膜信号转导通路，诱导细胞合成一系列抗病毒蛋白，从而降解病毒的mRNA、抑制病毒蛋白合成。用人话解释一下就是：干扰素不直接攻击病毒，而是给被感染的细胞发一条指令，让病毒在细胞里复制得慢一些；同时它还能召集免疫细胞向感染部位集合，从而达到抑制病毒的作用。

干扰素的优点是产品成熟、价格亲民，各类剂型都有，但是效果有限，个体差异极大，长期使用容易出现局部灼热等副作用。这种方案压制的是病毒复制的速度，而不是病毒本身，对于已经整合进宿主细胞基因组的病毒无能为力。

我们在电商平台上经常看到的各类凝胶、抗HPV敷料等产品，作用机理更偏物理方式一些，主要是靠调节局部酸碱度和微环境来压制病毒活性，也能让局部黏膜的屏障功能更强一些，属于日常护理而非治疗的定位。对于一过性感染、免疫力好的年轻人或许有帮助，但对于持续感染、已经出现病变的患者没有什么用处。

在中成药阵营里，保妇康栓的莪术油加冰片能够改善局部炎症、调节菌群；苦参凝胶的苦参碱具有清热燥湿、抑菌止痒的功效。这类药物通过改善合并炎症达到间接抑制病毒的效果，因为炎症本身会让局部环境变差、免疫细胞工作效率下降，把炎症压下去，身体清除病毒的阻力就会小一些。但它们都缺乏大规模高质量临床验证，单独使用转阴率低，在临床上大多会配合干扰素一起使用。

处方药红卡稍微特殊一点，它是局部非特异性免疫佐剂，通过激活感染部位的免疫微环境、调动机体免疫系统去清除病变细胞，也就是在局部拉响一次警报，把在附近待命的免疫细胞叫来干活。部分临床研究探讨了其用于HPV感染的效果，但这属于超说明书的使用范畴，可能存在较大的个体差异。在网上流传的所谓高转阴率大多来自于厂家宣传，不可轻信。

而口服的胸腺肽、转移因子、匹多莫德走的是另一条支援路线，从全身层面促进T细胞的成熟分化、纠正Th1/Th2失衡、激活细胞免疫，相当于给你的免疫系统补充兵力。安全性不错，但是见效慢、要连续服用几个月才能看到效果，对于病毒载量高、已经病变的患者效果有限。

总结下来，这一级别的治疗方案属于环境改善型，全亚型通用，适合刚刚感染、无病变或病变轻微、免疫功能还不错的人。但是一旦感染持续，出现CIN2级别以上的病变，这一级别方案的强度就明显不够了。

第二级的方案，就要用到抗病毒和细胞毒性药物了。这些药物会直接对增生组织动手，也就是清除体表疣体，但无法清除潜伏在基底层深处的病毒。以下要介绍的药品，对于6型、11型等低危亚型所引发的尖锐湿疣等疣体有效果，对于高危亚型所引发的病变没有作用。

在这一级别里，咪喹莫特乳膏对于6型、11型引发的尖锐湿疣效果较为明确。咪喹莫特属于小分子免疫调节剂，它自己不杀病毒，也不烧疣体，而是把局部的免疫系统叫醒，让身体里的T细胞自己去把疣体清除掉。这款药品虽然清除率不算高，但性价比较高，疣体清除后的复发率较低，用药部位可能会出现红斑、水肿、糜烂等症状，这是免疫反应被激活的表现，如果反应不是特别严重，不需要停药。

如果说咪喹莫特的作用原理是借刀杀人，那么接下来要讲的药品就属于是单刀直入了。鬼臼毒素酊是细胞毒性药物，其主要成分是从鬼臼类植物中提取出的鬼臼毒素。它的作用机理，直白点说就是给细胞下毒，通过中断疣体细胞的有丝分裂，进而让疣体自行坏死脱落，效果很明显，但副作用也强，对正常细胞也会有影响，所以要尽量精准地涂抹到患处。

比鬼臼毒素酊杀伤力更大的，要数5-氟尿嘧啶了。5-氟尿嘧啶是抗代谢药，也是一款经典的抗癌化疗药，其外用版对于疣体的清除效果很好。

抗代谢药的作用机理很有意思，你可以理解为，它们是伪装成正常营养物质的假货。具体来说：细胞要生长分裂，就必须准备特定的原材料，而抗代谢药的分子结构就跟这些原材料长得很像。它们进入细胞后，会假装是正常原料参与细胞的生长代谢，但其实是在搞破坏，通过各种方法让细胞无法增殖，让病灶的细胞得不到补充，慢慢自行凋亡。

5-氟尿嘧啶就是这样起作用的，它通过干扰DNA的合成来阻断细胞增殖，常用于顽固、经常复发的疣体，但由于其杀伤力太强，所以多为小面积外用。孕妇禁用，有生育需求的患者至少也要停药3-6个月才能备孕。

相比之下，维A酸乳膏的治疗力度就比较温和了，它通过加速表皮细胞脱落来把疣体带下来，主要用于寻常疣、扁平疣这类皮肤型HPV感染；而三氯醋酸是一种化学腐蚀剂，用棉签点涂，当场就能把疣体烧掉，但是复发率也偏高。

总结下来，这一级别方案的共性是杀伤力较强，效果直接，但是敌我不分，容易误伤正常细胞，并且仅对低危亚型引起的疣体有效果，属于是低级别的专业型选手。

接下来要讲的方案，也是通过清除被感染的细胞组织来排除病毒的，但是相较于第二级方案聚焦于外生殖器上的疣体，第三级方案的作用范围更广，可以将宫颈等内生殖器的黏膜系统作为处理对象。

首先要讲的派特灵，按理说不能放在这一级别的治疗方案里，因为它压根就不是药品，而是消毒产品，不能用于临床治疗。之所以要提到这款产品，是因为市场上有大量宣传将其包装为HPV治疗产品。派特灵由二十余味中药的乙醇提取液组成，在清除上皮细胞的同时，也具有一定的抑菌作用。其作用方式接近于蜕皮，也就是通过把带有病毒的表层细胞一层层脱离，让感染细胞跟着表皮代谢排出体外。这款产品本质上就是个腐蚀剂，通过化学灼烧破坏组织，涂到哪就烧到哪，无论组织有没有病变，通通一并清除了，其作用机制本身也缺乏严格的循证医学验证。大家千万不要轻信厂家的忽悠，误把它当做药品来使用。

而以瑞琳他抗为代表的IgY靶向抗体凝胶，通过从免疫鸡蛋黄里提取的卵黄免疫球蛋白，能够识别并结合HPV病毒最外层的L1衣壳蛋白，达到中和病毒、使其失去感染能力的作用。要注意的是，这种抗体中和的是游离病毒，一旦病毒进入细胞内部，现有的IgY产品就无能为力了。另外还有一点，IgY凝胶的现有证据仅支持作为热消融术后的辅助治疗手段，是否能够单独用于治疗尚不明确。

第四级方案就到手术层面了，主要分为光动力、物理消融和手术切除三大类，主要是针对CIN2和CIN3，也就是中高级别癌前病变的患者。

光动力疗法的治疗思路很巧妙：首先要病灶表面涂一层光敏剂，病变细胞因为增殖快、代谢旺盛，会比正常细胞富集更多的光敏剂；然后再用特定波长的光源照射这片区域。在特定波长的光照作用下，光敏剂会产生具有细胞毒性的活性氧。活性氧的化学性质非常活泼，会攻击周围的生物分子，对细胞进行杀伤的同时，还能激活局部免疫反应。

这种治疗方法就像是一种定向引爆的炸弹，能够精准杀伤病变细胞，对正常细胞的影响较小，不需要切除宫颈组织、不损害生育功能、连肉眼看不见的潜伏病灶都能顺手清掉，副作用较小，适合部分CIN2级的患者。但是缺点也很明显，最大的问题在于光在组织中的穿透能力很弱，有效穿透深度一般就只有几毫米，对深部病变的作用效果差，高级别病变一般不会把光动力作为主要治疗方案。

如果病变已经到了肉眼可见的程度，就轮到物理消融发挥作用了。液氮冷冻用零下一百九十六度的低温把病变细胞冻死，优点是简单便宜，缺点是冷冻精度不好控制，对于较大较深的病灶效果差；激光用高能量光束直接气化病变组织，精度高、出血少，适合范围大或位置刁钻的病灶，但是价格较高；电灼用高频电流来凝固坏死病变组织，设备普及，价格便宜，但是痛感更强烈，复发率也更高一些。

如果病情发展到CIN3，就必须要动刀切除了，主要分为LEEP和冷刀锥切两种方式。

LEEP的全称是环形电外科切除术，它使用的并非传统意义上的刀，而是一个细小的环形金属丝。当金属环接通高频交流电并接触宫颈组织时，人体组织本身的电阻会吸收电波能量，在接触点瞬间产生100℃以上的高温。高温会使组织细胞内的水分迅速沸腾、汽化，细胞破裂，从而实现精准切割，微创、出血少，切除下来的标本可以送病理检查，但是切口边缘的组织会被热损伤，有可能会影响医生对于病情的判断。

冷刀锥切，顾名思义，就是用冷刀把病灶和它周围的一小圈组织，切成一个圆锥形取出来。冷刀就是一把普通的手术刀，之所以称之为冷刀，是相对于环形电刀来说，冷刀不会发热，不会产生热损伤，病理切缘清楚，专门对付病灶面积大、位置深或疑似早期癌变的情况。这种手术方法最大的优点就是送检标本的切缘清楚，但代价是手术创伤和出血风险都更大。

手术切除之所以更适合高级别癌前病变，核心在于两点：切得彻底和保留了标本。

高级别病变的范围大、藏得深，而光动力通常只能穿透几毫米，冷冻电灼的深度也难以精准控制，容易出现斩草没除根的情况；但LEEP和冷刀则是把整块病变组织都连根挖走，对病灶的清除更加彻底。

更关键的是，不同于中低级别的病变还有容错的空间，高级别病变距离癌症只有一步之遥，需要准确判断其进展情况。相较于活检的抽样调查，很明显，通过切除所保留下来的完整标本，更能反映真实的病情发展情况。为此，手术切除，尤其是冷刀锥切，由于其对病理组织保存的最完整，所以适合CIN3级别的病变，而光动力和物理消融则是因为把病灶组织都给就地销毁了，病灶到底有没有切干净，病情有没有发展成浸润癌就搞不清楚了。

切掉病灶相对容易，但还是没办法确保病毒能被彻底清除，于是有人提出了一个新思路：既然自己现有的免疫细胞打不赢，那想办法直接向患者体内输入免疫细胞，壮大免疫大军的数量不就可以消灭病毒了吗？这就是这两年爆火的细胞疗法的基本思路，主流疗法是通过NK细胞进行治疗。

NK细胞是人体免疫系统里的巡逻兵，天然就会清除那些行为异常的细胞。临床观察发现，在HPV持续感染的女性患者体内，NK细胞的活性普遍偏低，因此，从理论上来说，输入NK细胞有助于提高患者的免疫力，增强病毒抵抗力，有些患者确实也因为输入NK细胞而转阴。但是这种疗法的效果不稳定，其根本原因在于，NK细胞不具备精准识别HPV病毒的能力，不同患者输入NK细胞的效果差异大。此外，回输进去的细胞寿命最多只有几个星期，想要维持效果就得多次输入。在经济条件允许的情况下，这种疗法也许可以试试，但要指望打两针就能转阴，这就有点要求过高了。

那有没有一种办法，不需要这么麻烦的培养回输免疫细胞，而是训练免疫系统识别病毒，并能留下长期的免疫记忆？

有的，这就是本文要重点介绍的先进方案——HPV治疗性疫苗。

虽然同为疫苗，但治疗性疫苗和预防性疫苗有着根本性的不同。我们常说的九价疫苗指的是预防性疫苗。这种疫苗的作用靶点是病毒的L1、L2衣壳蛋白，也就是病毒的外面穿的那层马甲。在病毒还处在游离态的时候，预防性疫苗所诱导产生的抗体可以像胶水一样把病毒黏住，使其无法进入细胞。但是，当病毒把马甲脱掉钻入细胞里之后，这种抗体就无法再识别HPV病毒了。这就是为什么预防性疫苗只能防、不能治的根本原理所在。

而治疗性疫苗则不同。它所作用的靶点是HPV病毒所表达的最重要的两个蛋白——E6和E7蛋白，其原理就是把这两个蛋白变成免疫系统的通缉令，并召集免疫细胞过来把感染病毒的细胞消灭掉，让病毒跟着宿主细胞一起毁灭，从而治愈病毒感染者。

E6、E7蛋白是HPV病毒致癌的直接原因，因为它们专门破坏细胞里最重要的两种肿瘤抑制蛋白：p53和Rb。一旦肿瘤抑制蛋白被压制破坏，变异细胞就会不受控制地生长，也就发展成了癌。治疗性疫苗选择E6、E7这两个靶点，一是因为癌变细胞离不开它们，不会停止表达，二是因为正常细胞不会产生这两种蛋白，也就避免了被免疫系统误伤。

选对了靶点只是让疫苗具备杀伤病毒的可能性，要想真正消灭感染细胞，还得适应免疫系统的特性。人体的免疫系统并不是看见外来物就要动手，它发挥清除功能的前提是要判断出，这个外来物是危险的，而判断的依据是察觉到机体受损、异常炎症等信号。但是HPV偏偏不制造这些信号，它既不裂解细胞，又不引发炎症，病毒蛋白产量极低，还会压制局部的干扰素反应，阻断感染细胞与免疫系统之间的警报联系，这就让免疫系统里负责清理的T细胞收不到启动信号。久而久之，人体会对E6、E7蛋白进入免疫耐受状态，就算认出了这两个蛋白，免疫系统也没有任何反应，既不攻击，也不报警，甚至还会派出调节性T细胞保护病毒免受其他免疫细胞的攻击。这就是HPV病毒难以彻底消灭的原理所在。

治疗性疫苗要做的，就是把特征明显的HPV蛋白碎片递给免疫细胞看，同时还要制造出有效的动员信号，让免疫系统真正行动起来，去清除那些感染细胞，从而达到治愈患者的目标。

疫苗会把带有E6、E7蛋白特征的片段，或者编码它们的DNA、mRNA送入细胞内，让负责与免疫系统联络的树突状细胞拿到HPV的通缉令。同时，疫苗自带的佐剂，会刺激树突状细胞成熟，进而制造出动员信号。成熟后的树突状细胞，带着通缉令和动员信号，跑到淋巴结那里去告状，T细胞才真正被动员了起来。大量扩增的杀伤性T细胞，在辅助性T细胞的加强下，顺着血液找到宫颈病灶，去找那些细胞表面被标记了E6、E7蛋白的感染细胞，一旦找到，就通过多种细胞毒性物质，消灭这些感染细胞，让癌前病变有机会逆转，病毒量也会随之下降转阴。此外，免疫系统还会留下一部分记住了病毒特征的记忆T细胞站岗留守，以后要是再遇到具有相同特征的病毒抗原就可以快速启动了，以此来长期保护人体安全。

从治疗性疫苗的作用机制就能看出，这是一种先进的治疗方法，只不过目前国内所有的治疗性HPV疫苗均处于临床试验阶段，还没有任何产品获批上市。不过，在河北的北戴河医疗先行区内，已有部分备案产品获批进行转化应用落地，可以覆盖部分常见的高危亚型。

至此，市面上主流的HPV治疗方案基本就介绍完了，希望能够帮助到各位。

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