上海
上世纪90年代，科学家发现了一种能召集免疫细胞的信号分子5-oxoETE。但在当时，他们仅仅知道有一种酶在合成它，却找不到生产这种酶的基因。没有基因信息，就无法在实验室里操控酶的活性，更无法进一步研究5-oxoETE在生理或疾病中扮演的角色。而这一等，便是30多年。
如今，纪念斯隆·凯特琳癌症中心的研究团队终于解开了这个谜团。近日，发表于《自然》的新研究不仅找出了这个关键的酶编码基因，还发现这一整条信号通路不仅能够召集免疫细胞，同时也是保护健康细胞的关键防御机制。这一发现为理解癌症、炎症性肠病以及哮喘等炎症失控相关疾病提供了新的方向。
在过去的研究中，科学家知道当细菌入侵时，5-oxoETE会刺激白细胞赶往现场。这些细胞随后会执行免疫功能，清除入侵者。而想要进一步探索5-oxoETE的上下游机制，研究人员首先面临的第一个选择是，应该使用哪种模式生物？
经验上来说，小鼠和大鼠是研究的首选模型，它们和人类基因大约有80%重合，但问题在于小鼠免疫细胞上没有5-oxoETE的受体。也就是说，这条人类炎症通路在小鼠体内根本走不通。
为此，研究人员将目光转向了斑马鱼。他们尝试在鱼的细胞中逐一沉默候选基因，当破坏了一个名为DHRS7的基因时，合成5-oxoETE酶的活性消失了。而他们借助这一信息反过来研究小鼠时发现，缺失这条通路的小鼠几乎不表达DHRS7。这也表明DHRS7就是科学家们一直在寻找的关键基因。
与此同时，研究团队另一个项目正在用斑马鱼结肠炎模型研究基因功能。当他们破坏了5-oxoETE信号受体OXER1时，获得了出乎意料的结果。按逻辑来说，丢失了这一受体，炎症信号传递会受到阻碍。但实际情况是，斑马鱼反倒出现了自发性肠道炎症。
图片来源：123RF
随后，研究团队再次换了几种方式，包括敲除DHRS7、直接让斑马鱼无法合成5-oxoETE，结果同样都会导致炎症水平增加。这些结果意味着，这条通路不只是在传递免疫信号，它还可能会保护健康细胞免受免疫反应的连带伤害。
研究指出，在没有外来病原体时，肠道细胞本身也面临着正常菌群带来的低水平应激。如果失去5-oxoETE信号或受体，肠道上皮细胞就会在这种压力下死亡，炎症随之爆发。研究团队发现，这一保护机制中还涉及到另一类关键的NUDIX水解酶家族，它们能够及时清除受损的DNA构建模块，防止引发更大的问题。
目前，已有研究提示这条通路在多种疾病类型中都会产生异常。例如，DHRS7和OXER1的突变已在胃肠道肿瘤中被发现；在炎症性肠病患者肠道组织中，5-oxoETE水平偏低与更差的预后有关。此外，哮喘模型研究也提示其中的分子出现了异常。
研究人员推测，如果激活这条通路，或许能提高肠道和其他组织对应激的抵抗力，或者帮助减轻放疗或化疗造成的损伤。
此外，研究团队的另一些研究工作发现，细胞膜受到的机械应力会释放原料分子，最终也会促进5-oxoETE的合成。这条通路可能是一条全新的保护性应答机制，用于应对身体遇到的机械性损伤和代谢性压力。
参考资料：
[1] Ma, Y., Lengyel, M., Hui, K.L. et al. 5-oxoETE links redox control of epithelial damage detection and resilience. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-11121-2
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