活到100岁，关键在皮肤？哈佛、斯坦福等21家机构联合揭秘：皮肤是全身老化的“风向标”，牵动心脑骨肠

很多人以为皮肤老就是皱、干、斑，提到保养皮肤，猜你会想，不就是表面功夫的“涂涂抹抹”吗？能解决啥长期、根本的抗衰问题？

不尽然，斯坦福医学院的David Furman和哈佛医学院的Vadim N. Gladyshev 等学者在《Nature Aging》上发表的一项研究表示：这约2平米的皮肤生态，兴许就是活到“100岁”的关键一

过去我们通常认为，皮肤是年龄最直接的“代言人”。当法令纹出现的一刻，便宣告着再难复当年满脸胶原蛋白的颜值巅峰期。但皮肤衰老就真的只是“脸上那点事”吗？并不是这样，在全身性衰老的过程中，老化皮肤的深度参与，堪给它颁个“一等奖”。

多项研究证实，皮肤衰老，实则与多种年龄相关的疾病有关：

年龄增长和紫外线辐射会诱发皮肤癌。研究显示，长期暴露于阳光下的老年表皮更容易发生基因突变，大大增加患皮肤癌的风险[2]；

皮肤衰老时造成的皮肤菌群失调，还会引发炎症性皮肤病（如特应性皮炎、银屑病），并可能促发全身性炎症，增加心血管病II型糖尿病老年痴呆[5]和炎症性肠病[6]等的风险；

此外，老化的皮肤分泌的参与骨代谢的蛋白酶抑制因子Cystatin A减少，这会影响骨细胞更新，导致骨量下降，驱动与年龄相关的骨质疏松[7]；

最后，皮肤衰老时表皮功能也会改变，表皮水分流失率（衡量皮肤屏障功能的一个指标）在患有冠状动脉疾病的人群中高出23%[8]，皮肤屏障脆弱的老人可能更容易患上冠状动脉疾病

图注：皮肤状态关联着全身健康

细究这背后，也有原因。研究发现，在皮肤衰老的过程中，几乎集齐了所有的衰老标识（如DNA损伤、细胞衰老、干细胞耗竭等等）。早前我们已知，这些衰老标识并非一个个孤立事件，而是互为因果，相互影响的关系：

图注：皮肤衰老和衰老标识

在皮肤中，毛囊干细胞随着年龄增长而逐渐枯竭，表现为活性下降和数量减少，最终导致白发或脱发的出现。研究发现，在毛囊干细胞枯竭背后，端粒缩短、表观遗传改变，以及细胞间通讯紊乱等多个衰老标识变化都可能先于或同步发生，促成毛囊干细胞的枯竭。

值得注意的是，这种多个衰老标识在同一个器官中的集中体现，非皮肤个例，这些衰老标识本身就是具有“共性”的系统性老化机制。早前，科学家们就在研究卵巢衰老时总结过九大标识[9]，这说明衰老是一个跨器官、跨系统、多机制协同驱动的全身性过程

图注：卵巢衰老的标识

皮肤衰老，作为系统性衰老在一个器官中的集中体现，除了能找到几乎所有的衰老标识外，也能找到它牵动全身老化非常多的例子：

如皮肤细胞衰老后释放的炎症因子，有可能通过细胞外囊泡[10]等途径在血液运输，诱发其他组织发生慢性炎症；皮肤菌群的改变还可能借助“皮肤-肠道轴”影响肠道微生态，进而关联多种年龄相关的疾病……

换句话说，皮肤衰老不仅反映全身的老化状态，也可能深度参与并影响着全身老化的过程。

这么说来，完全有可能通过干预皮肤衰老（这不比干预其他器官衰老来得更方便一些…）来为“怎么活到100岁”的目标谋谋出路嘛！

具体怎么做？可以有以下这些思路：

NO.1 恢复皮肤再生力

NAD+前体物质NR能挽救老年小鼠毛囊中黑素干细胞的衰退，NR治疗还能同步对老年小鼠的肌肉和神经干细胞产生有益的影响，从而在整体上延长了老年小鼠的平均寿命[11]。

此外，来源于多种干细胞类型（如间充质干细胞、脂肪干细胞）的外泌体，正在美容护肤领域打得火热（相关护肤产品已在北美、欧洲、亚太地区、拉丁美洲等多地销售）。

这类微小囊泡不仅修复再生能力可媲美干细胞本尊，且从原理出发，外泌体更安全，无排异性，或能在皮肤再生领域“搞点大事”！

尽管目前外泌体主要作用于局部皮肤，但其在系统性健康改善中的潜力（如改善心脏功能[13]、缓解骨质疏松[14]等），正在引发科学界的广泛关注。

图注：某外泌体护肤品宣传图（左）；Valuates Reports提供的市场研究报告[12]（右）（2024年，全球外泌体护肤品市场价值为4.23亿美元，预计到2031年将达到7.96亿美元的修订规模，复合年增长率为9.6%）

NO.2 未来化妆品：护肤+抗老

既然说到皮肤抗衰，那也少不了提一嘴化妆品。传统化妆品的用途主要是为了改善皮肤的外观，如遮瑕、提亮、保湿等，这些作用往往是暂时的，主要作用于表皮表面。显然，新一代化妆品主打“抗衰老”调调的潜力巨大。

研究显示，在小鼠表皮中局部应用能刺激Cystatin A产生的化学物质——卡泊三醇（目前主要用于治疗银屑病，可为未来的美容功能研究提供一定的思路）可以缓解骨质疏松[15]；

在另一项为期3年、针对200名65岁以上个体的临床试验中，局部应用润肤剂也被发现能减缓认知障碍的进展[16]。

所以，美容护肤其实也可以视作系统抗衰的关键组成部分？顺手一搜，如今的美容护肤行业可不就正在向严肃抗衰方向在发力嘛！

除了前面提到的爆火的外泌体技术外，以长寿为中心的热门成分如NAD+、尿石素A、肽类、生长因子等也正被列入护肤的主流路线之中，它们的目标是向细胞层面抗老进军。

再如，美容和健康品牌Niance也正致力于由内而外的护肤策略，其推出的Epigen12 Cell Renewal补剂，声称配方可以对抗氧化应激、增强线粒体功能、支持DNA修复并增强整体细胞的健康[17]……

图注：该品牌声称该款产品可对抗衰老的10种标识

不过话说回来，虽然皮肤衰老状态可以反过来影响全身衰老进程，但如果仅仅只是对面部（面部占体表面积不到10%）下功夫，恐怕惠及全身的效果相当有限！

未来，除了做好皮肤抗衰，以及美容护肤行业要努努力，把干预面扩大到全身皮肤外，咱们个人也可以考虑再来点“辅助”手段：

比如生活方式的干预（如体育锻炼、睡眠、减少接触污染物、均衡饮食等），鉴于皮肤-肠道轴的存在，粪菌移植，补充益生元，或者摄入微生物群代谢产物等方式也会是不错的选择！

最后的最后，在皮肤衰老的研究与验证上，也有巨大的展望空间！

现在已经有多款皮肤衰老时钟问世，如北大韩敬东教授团队开发的面部图像时钟，以及基于miRNA表达的皮肤测龄时钟[19]等等，但未来，整合蛋白质表达、DNA甲基化、干细胞功能等多维数据，开发更全面、系统的下一代皮肤衰老时钟仍然会是重要挑战

图注：面部衰老时钟[18]（其加速与多种疾病相关，如系统性炎症、高胆固醇和高尿酸）

另外，动物模型往往无法充分重现人类皮肤真实反应的局限性，也催化了开发人类皮肤衰老模型的强烈需求。3D打印技术的出现为构建更逼真的人类皮肤衰老模型提供了强大的助力，特别是在皮肤类器官中的运用。

图注：3D生物打印人体等效皮肤模型的过程[20]

但这里同样存在挑战：比如将老化的细胞重编程为诱导多能干细胞（iPS细胞）时，细胞的“年龄”常常会被重置，变回年轻状态，用iPS细胞构建的类器官，实际上是用“被年轻化”的细胞来生成的组织模型，这种类器官就很难作为一个完美的用来测试抗衰干预的平台。

因此，未来的研究重点之一可能是，想办法让这些“迷你皮肤”能在实验室里模拟自然衰老的过程，这将为理解衰老机制、筛选抗衰药物和测试干预策略提供更加真实可靠的体外模型。

总的来说，“要想身体好，皮肤先得好”这样的美容口号现在看来也并非没有道理。从皮肤抗衰入手谋系统性抗衰，兴许能为未来延缓衰老、维护全身健康带来更多切实可行的解决方案。

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参考文献