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经典致幻剂经5-HT2A受体发挥致幻和治疗作用，其同时激活5-HT2B受体可带来心脏瓣膜病风险，亚型选择性分子成为开发安全疗法的关键。2026年9月17日， 上海科技大学等单位的程建军、刘志杰及 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心汪胜团队完成题为《Structure-based design of subtype-selective psychedelic analogs》的研究，他们解析LSD结合5-HT2A受体的冷冻电镜结构，比较5-HT2A与5-HT2B正构结合口袋，提出三角药效团模型，设计合成两类优先激活5-HT2A并拮抗5-HT2B的类似物，在动物模型验证抗抑郁样效果。
研究团队解析了LSD与5-HT2A受体、miniGq复合物的冷冻电镜结构，分辨率为3.15 Å，并将其与LSD结合5-HT2B受体的结构做比较。LSD的N(I)-H在5-HT2A中与S242^5.46形成氢键，在5-HT2B中则与G221^4.42主链羰基作用，两个受体在正构口袋下部的I152^3.29、V235^5.39、S242^5.46和L132^3.29、M218^5.39、A225^5.46存在差异。D155^3.32和D135^3.32分别锚定配体的碱性氮，5.39与5.46处的空间约束把配体芳香核心推向不同方向，团队据此提出由3.32、5.39、5.46构成的三角模型。
他们用虚拟筛选和片段设计得到Series A，用blonanserin结构改造得到Series B，两类化合物在BRET实验中表现出不同的5-HT2A/5-HT2B活性。IHCH-1906对5-HT2A的Gq EC50为12.6 nM，β-arrestin2 EC50为75.9 nM，对5-HT2B没有Gq激活；IHCH-6122对5-HT2A的Gq EC50为97.7 nM，β-arrestin2 EC50为186 nM，并拮抗5-HT2B。冷冻电镜结构显示IHCH-1906在5-HT2A中与D155形成盐桥，酚羟基连S242，脂环接触V235，在5-HT2B中该分子旋转约45度，酚基朝向T140，脂环把TM5向外推；IHCH-6122在5-HT2A和5-HT2B中取向接近，哌嗪氮连3.32，脂环指向TM5，5-HT2B的TM5外移更明显。
突变5.39和5.46可交换受体反应，5-HT2B双突变使化合物转为部分激动，MD模拟也显示IHCH-1904结合5-HT2B时TM5内移1.14 Å。IHCH-1906因酚基导致脑渗透差，IHCH-6082和IHCH-6122在C57BL/6J小鼠中脑渗透好，血浆暴露有限，皮质酮诱导抑郁模型中IHCH-6122单次10 mg/kg完全逆转抑郁样行为，效应被5-HT2A拮抗剂MDL 100907阻断；IHCH-6082按1 mg/kg连续6天给药，末次后24小时和7天均减少不动时间。其他血清素受体筛选显示，IHCH-1906主要激动5-HT2A并拮抗5-HT2B，IHCH-6082和IHCH-6122还较强激动5-HT2C，多巴胺受体结合可忽略。研究团队给出的三角模型可用于在高度保守的正构口袋内设计亚型选择性GPCR配体，并已获得多个5-HT2A选择性、5-HT2B拮抗的候选分子。
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