上海
多发性硬化症是中枢神经系统最常见的慢性炎症脱髓鞘疾病，全球影响数百万人。它的核心推手之一，是一种叫Th17的CD4⁺T细胞亚群——这类细胞分泌IL-17，侵入中枢神经系统，破坏髓鞘，导致神经功能障碍。Th17的分化受细胞因子和代谢信号的共同调控，但内源性脂质代谢物在其中扮演什么角色，过去并不清楚。
近日，澳门科技大学李婷及中山大学邱伟共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为Targeting the HPGDS-PGD2 axis to treat Th17 cell-mediated autoimmunity in multiple sclerosis的研究论文，该研究把目光投向了一种熟悉又陌生的分子：前列腺素D2（PGD2）。
PGD2以往被认为是肥大细胞释放的胞外脂质介质，与过敏和炎症有关。研究者发现，T细胞自身也能通过造血前列腺素D合酶（HPGDS）合成PGD2，而且这种内源性PGD2不必“出门”找受体，直接在细胞核附近发挥新功能——它像一个分子“锁扣”，钻进核受体PPARγ的配体结合域，卡住组氨酸266和丝氨酸342两个位点，把PPARγ的转录活性压下去。PPARγ被压抑后，Th17分化随之增强，自身免疫反应随之加重。
多发性硬化患者外周血中PGD2水平显著高于健康人，并与Th17细胞频率和疾病严重程度正相关 ；给小鼠注射PGD2会加重实验性自身免疫性脑脊髓炎；敲除HPGDS则抑制Th17极化、保护小鼠远离疾病；而外源性补充PGD2又恢复致病性。最亮眼的临床转化点，是用药物抑制HPGDS：既能减轻小鼠脑脊髓炎症状，也能同时限制人和小鼠CD4⁺T细胞的Th17分化。这意味着HPGDS是一个可成药、值得进一步开发的靶点。
从概念上讲，这项研究为“胞外介质”和“胞内代谢物”之间划出了一条新界线。PGD2不再只是游离在组织间液里的炎症信号，它还能在T细胞内部直接改写转录命运。对多发性硬化患者来说，若能通过小分子抑制HPGDS、压低PGD2、松开PPARγ的刹车，或许就能从源头上限制致病性Th17细胞的产生，为治疗提供一条新路径。
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02937-5
制版人：十一
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