三大“抗衰明星”如何影响免疫？狗狗给出了“初步答卷”

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

衰老不是单一器官的衰退，而是整个机体稳态逐步重构的过程。免疫系统对这种变化最为敏感，它既是衰老的“晴雨表”，也是许多抗衰干预必须面对的“靶标”。但在把雷帕霉素、卡格列净、饮食限制这些“抗衰明星选手”推向大规模人体临床之前，有两个问题常被忽视——

第一，免疫衰老是否真如我们想象的那样，随年龄“一路下滑”？

第二，男性与女性的免疫衰老节奏是否一致，不同干预对免疫的影响又有何不同？

小鼠等模型帮我们找到了许多衰老通路，但它们在寿命、体型、生活环境和疾病谱上与人类相去甚远。家犬则不同：它们与人类共享生活环境，会自然发生肿瘤、心脏病、认知退化等老年疾病，寿命又足够短，能在十余年内观察到完整的衰老过程。因此，犬被视为连接小鼠实验与人类抗衰研究的重要桥梁。

正因如此，犬类抗衰研究近年来迅速升温——

Dog Aging Project（犬衰老计划）：美国开展的大规模犬类衰老研究，长期追踪数以万计的宠物犬，系统探寻影响衰老的生物学、环境与临床因素。其中的TRIAD 试验正在中年犬中检验雷帕霉素的长期效应，被视为"抗衰药物先在狗身上验证"的标志性尝试。

Loyal 公司的延寿药物研发：这家企业正以犬类为首个对象开发延长健康寿命的药物。其大型犬延寿药物候选已获美国 FDA 兽医中心认可"有效性的合理预期"。这意味着"延缓衰老"有望首次作为明确的适应症，进入了监管审评的视野。

从基础研究到药物开发，犬类正在成为连接小鼠基础实验与人类抗衰临床应用的重要桥梁。而在这座桥上，免疫系统究竟如何随年龄演变、不同干预又会带来什么样的免疫“画风”，仍缺乏标准化条件下的系统数据。

近日，南方科技大学吕宇轩教授与澳门科技大学朱健康院士，联合华南农业大学邓百川教授、沪港中科李明博士等团队，在Biogerontology期刊发表了题为：Sex-stratified immune patterns across the canine lifespan and short-term responses to geroprotective interventions 的研究论文。

该研究以标准化饲养的实验室比格犬为模型，系统描绘了犬类免疫衰老的年龄与性别特征，并在同一框架下横向比较了三种知名干预的早期免疫效应。

为什么要选比格犬？

过去的犬类免疫衰老研究多基于宠物犬，这带来几个难以回避的混杂因素：个体差异大：品种、体型、饮食、环境和疾病状态各不相同。绝育会改变激素环境：雄激素与雌激素直接调控免疫细胞功能和全身炎症，绝育可能掩盖天然的年龄相关免疫模式。年龄分组粗、默认线性变化：容易错过阶段性规律。而在人类中，血浆蛋白质组与多组学特征已被证明是“波浪式”变化的。性别常被忽略：人类男女的免疫衰老速度和炎症基调并不相同，犬类是否如此，缺乏系统数据。

为此，研究团队在统一饮食和饲养条件下，纳入80只实验用比格犬（雄雌各半），年龄跨度 1.3-10.5 岁（约对应人类 20-75 岁+），分为幼年、成年、中年、老年和高龄五个阶段。研究检测了 17 项血常规指标，并在其中 40 只犬中分析了 40 种血清细胞因子。这一设计在最大程度上减少了品种、环境和绝育状态带来的干扰，为观察“天然”的两性免疫衰老差异提供了标准平台。

免疫衰老：起起伏伏，而非一路下坡

在血常规中，绝对白细胞计数的年龄效应最为清晰。17项指标里有9项随年龄组显著变化，其中嗜碱性粒细胞、总白细胞、中性粒细胞和单核细胞的年龄效应最大。总白细胞、中性粒细胞和嗜碱性粒细胞与连续年龄呈负相关。不过，分年龄组来看，这些细胞在老年犬中普遍低于年轻组。有趣的是，到了高龄组却有一定程度回升，回升可能源于 “长寿幸存者效应”，仍需长期追踪验证。

细胞因子：各走各的路

40 种血清细胞因子并未出现人们预想的“全面升高”的炎症模式。层次聚类显示，它们形成了三个轨迹各异的模块，男性与女性的图谱也不相同：男性（雄性）：9 种细胞因子随年龄显著变化。IL-13、TNF-α、MCP-1、IL-21 和 GM-CSF 在老年期达到高峰，高龄期稍稍回落。女性（雌性）：仅 2 种显著变化。IL-13 在中年期最高，抗炎因子 IL-10 在所有年长组中均高于幼年组。

这种非单调的变化，与人类全生命周期中蛋白质组的“波动式”改变相呼应：炎症、调节与组织重塑信号并非同步演变。与其说免疫衰老是“越老越炎”，不如说它是一组分阶段、各自独立的轨迹。

三种知名衰老干预，免疫“画风”各不相同

此外，研究团队用 24 只约 1 岁多的年轻实验比格犬做了一次为期 90 天的“短跑测试”，分为四组，每组 6 只（3 雄 3 雌）：雷帕霉素组：每周 0.5 mg/kg；卡格列净组：6 mg/kg/天；饮食限制组：较对照约减少 26% 的热量摄入。

雷帕霉素：影响范围最广，但不是简单的“抗炎”

雷帕霉素组的白细胞与中性粒细胞计数名义上高于对照组。细胞因子方面，8种出现明显差异。进一步主成分分析显示，该组与对照组明显分离。这种“有升有降”的混合反应，更像是对免疫系统的广泛调节，而非单纯的抗炎。此外，雷帕霉素组体重在两性中均有增加。

卡格列净：反应较窄，体重轨迹的性别差异耐人寻味

卡格列净组仅有 3 种细胞因子与对照组不同：TNF-α 和 IL-10 较低，Trappin-2 较高。白细胞方面，总白细胞、中性粒细胞和嗜碱性粒细胞名义上较高，同样未通过多重校正。

体重轨迹更引人关注：雄性在用药第一个月体重就开始下降，雌性则到第二个月才出现。这与小鼠研究中“卡格列净延长雄鼠寿命、对雌鼠无效”的现象遥相呼应，提示可能存在性别依赖的干预反应。

饮食限制：体重降了，免疫指标“没动”

饮食限制组体重下降，雄性降幅更大，但 90 天内所测的白细胞与细胞因子均无显著变化。

这并不意味着饮食限制无效。拉布拉多犬的长期研究早已显示，持续 25% 的饮食限制可延长中位寿命、延缓疾病；人类研究也发现，为期两年的热量限制会改变胸腺功能和循环免疫介质。短期、年轻、健康的条件，加上样本量小，都可能是未观察到免疫变化的原因。

核心启示

免疫衰老并非“一路下坡”：免疫衰老是分阶段、非线性的动态过程。不同白细胞亚群与细胞因子各行其道，呈现出复杂的波动轨迹，难以用简单的“下降”或“上升”一概而论。

抗衰干预的“免疫画风”各异：同为抗衰“明星”，其早期免疫效应存在显著差异。雷帕霉素展现出广泛的免疫调节作用，卡格列净的影响相对局限，而短期饮食限制在本次研究中未观察到明显的免疫指标变化。理解干预措施时需跳出“抗炎”、“抗氧化”等笼统标签，关注更契合特定的年龄、性别与生理背景的干预方案。

犬类模型推动抗衰研究跨越：犬类模型正引领抗衰研究从“描述性观察”迈向“干预性验证”。当大型 Dog Aging Project 的 TRIAD 试验正在宠物犬中深入检验雷帕霉素的长期效应时，本研究通过实验室标准化模型，补充了年轻犬的早期外周免疫数据，为抗衰药物在犬类应用中的安全性及早期免疫特征提供了关键的线索。

特别提示：该研究为实验室动物研究，药物均在实验条件下使用。请勿自行给宠物或自己使用雷帕霉素、卡格列净等药物，相关用药务必遵医嘱。

论文链接：

https://doi.org/10.1007/s10522-026-10518-w