PNAS丨天一热就烦躁？华南农业大学王丽娜等揭示慢性间歇热暴露通过PVN CRH神经元TLR4上调诱发雌性焦虑

一到夏天高温天，很多人会觉得莫名烦躁、心浮气躁，情绪变得不稳定。随着全球变暖，热浪越来越频繁，临床数据也提示，极端高温天气里焦虑情绪和健康风险在女性中往往更为突出。那高温除了让人出汗难受，是否也会通过影响大脑，直接参与焦虑的产生？

2026年10月6日，华南农业大学江青艳、王丽娜团队在《PNAS》上发表研究“Chronic intermittent heat exposure induces anxiety in female mice via TLR4 upregulation in paraventricular nucleus CRH neurons”。

该研究建立两周慢性间歇热暴露模型，发现热暴露只诱发雌鼠焦虑并削弱其体温调节能力，而雄鼠无此表现；机制上，热暴露选择性上调雌鼠下丘脑室旁核 CRH 神经元上的 TLR4 表达，破坏 PVNCRH→SuMM 抗焦虑环路的信号传递；PVN 给予 TLR4 抑制剂可逆转焦虑，口服酮酯 HBET 亦可预防热暴露诱导的焦虑样行为。

核心亮点速览

• 慢性间歇热暴露只诱发雌鼠焦虑，雄鼠无此表现
  

• 热暴露选择性上调雌鼠PVN CRH神经元TLR4表达
  

• 关键环路：PVNCRH→SuMM，被热暴露削弱

• TLR4抑制剂或口服酮酯HBET均可预防焦虑

慢性间歇热暴露选择性诱发雌鼠焦虑

连续 14 天、每天 37℃暴露 4 小时，雄雌鼠均出现摄食减少，但体重、体成分无差异。

行为学上，热暴露雄鼠高架十字迷宫开臂探索、旷场中心时间均无改变，而雌鼠开臂停留时间、进入次数显著下降，旷场中心时间减少，出现焦虑样行为，且不影响运动能力。体温检测显示，热暴露后雌鼠在常温下直肠温度恢复明显滞后，体温调节能力弱于雄鼠。热暴露还改变炎症状态，血清 IL‑6 在雄鼠下降、雌鼠升高；RNA 测序发现，雌鼠下丘脑室旁核 TLR4 表达上调，雄鼠无此变化；在 PVN 给予 TLR4 抑制剂 LPS‑RS，可显著减轻热暴露雌鼠的焦虑样行为。

因此,慢性热暴露只诱发雌鼠焦虑、削弱体温调节、升高IL-6、上调PVN TLR4；PVN注射TLR4抑制剂可缓解焦虑。

TLR4在PVN中作用于哪类细胞？

免疫荧光显示，PVN 中 TLR4 高度富集于神经元（96.2%），少见于星形胶质细胞、小胶质细胞。

在 PVN 神经元过表达 TLR4 后，仅 CRH mRNA 上调，焦虑行为随之出现。光纤记录显示，正常雌鼠进入开放臂时 PVN CRH 神经元激活增强，而热暴露雌鼠这种反应几乎丧失。在 CRH 神经元特异过表达 TLR4 可复现焦虑表型，并上调 SuMM、PMD、PVT、PAG 等下游核团 c‑Fos；其中只在投射 SuMM 的 CRH 神经元过表达 TLR4 才诱发焦虑，PVT、PAG 投射亚群无此作用，鉴定 SuMM 为介导该效应的关键下游核团。

因此，TLR4主要位于PVN CRH神经元；过表达诱发焦虑；SuMM是介导该效应的关键下游核团。

PVNCRH→SuMM 是抗焦虑环路

阻断 PVN CRH 神经元向 SuMM 的投射，可加重焦虑样行为。

GRAB‑CRF 光纤传感器显示，正常小鼠进入开放臂时 SuMM 区 CRH 释放增加，而 TLR4 过表达及热暴露小鼠的 CRH 释放均显著减弱，证实慢性热暴露削弱了这条环路的信号传递。KEGG 分析提示热暴露影响 PVN 突触可塑性通路。据此，研究给予酮酯 HBET 灌胃，发现HBET 可预防热暴露诱导的雌鼠焦虑，并降低 PVN TLR4 表达、逆转 SuMM 神经元过度激活；分子对接显示其代谢物 BHB 可与 TLR4‑MD2 复合物结合。

总结全文

该研究发现两周慢性间歇热暴露只在雌鼠诱发焦虑样行为并削弱体温调节能力，且仅雌鼠下丘脑室旁核 TLR4 表达上调；TLR4 主要表达于 CRH 神经元，其过表达即可诱发焦虑，并破坏 PVNCRH→SuMM 这一抗焦虑环路的 CRH 信号传递；PVN 局部抑制 TLR4 或口服酮酯 HBET 均可预防热暴露诱导的焦虑，揭示热应激通过 TLR4‑CRH‑SuMM 环路介导雌性焦虑易感性的中枢免疫机制，为热浪相关精神健康干预提供潜在策略。

小编寄语：

随着全球变暖，高温天气越来越多，我们往往关注中暑、心血管等躯体风险，却容易忽略它带来的情绪影响。这项研究提示，慢性高温可能通过大脑的免疫信号系统，悄悄参与焦虑的产生，而且在性别之间并不相同。研究为热浪相关精神健康问题提供潜在干预靶点，PVN 局部 TLR4 抑制及口服酮酯 HBET 均能预防焦虑，提示可开发针对高危人群的非侵入干预策略。

https://doi.org/10.1073/pnas.2608918123