知道患了癌症，AI怎样继续追踪到细胞和基因？

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论文作者投稿

一份来自癌症患者的组织，不会把里面的每个细胞都变成癌细胞。免疫细胞、基质细胞和肿瘤细胞挤在一起，少数关键细胞的信号，很容易淹没在海量数据里。

单细胞测序让研究者读到每个细胞的基因表达。但从“这份样本有病”，走到“哪些细胞值得关注、哪些基因值得追踪”，中间仍隔着几道难题。

scTransMIL想把这条路接起来。这项研究于2026年9月14日发表于Nature Communications：从细胞的表达模式出发，连接样本判断、细胞分数与基因线索。

图1左侧为中文解读；右侧上、下分别为原文Fig. 1a的多实例数据形式与Fig. 1b的学习流程。原图用于解释袋级监督概念。 来源：Nature Communications Fig. 1a–b。

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先看一袋细胞，再找其中的线索

把所有细胞的表达取个平均，少数异常信号可能被冲淡；把患者的所有细胞都标成“癌细胞”，又会混淆身份。scTransMIL把样本看作一袋细胞，让模型学习哪些细胞信息更有助于判断整份样本。

读一个词，要看它所在的句子；读一个基因，也可以看它与其他基因共同出现的表达模式。模型用Transformer学习这种上下文，给细胞打疾病相关分数，再汇总成样本判断：先区分肿瘤与正常，再预测癌种。

图2左侧为中文解读；右侧上方为原文Fig. 1c的两阶段预测流程，下方为Fig. 1d的门控编码器及样本聚合器。 来源：Nature Communications Fig. 1c–d。

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先问样本，再问细胞

研究覆盖约400万个细胞、30种癌症和999位供者。为减少“见过同一个人”的干扰，训练、验证和测试按供者分开。对于子样本，则是对样本的更进一步划分，能让模型更方便地处理一批数据。

图3左侧为中文解读；右侧重排原文Supplementary Fig. 3a的全部统计图：上排为样本/子样本划分及共享图例，下排左为两种标签设置的分布，右为肿瘤子样本的癌种分布。全图保留原文数值、类别与图例；泛癌图谱包含1563份样本。 来源：Nature Communications Supplementary Fig. 3a；Results。

第一关是样本判断。研究把scTransMIL与多种方法放在同一基准上比较，并改变训练数据比例。原文从Accuracy、AUC和F1三个角度检验这一关；随着数据增加，scTransMIL的样本级表现得到改善，能够预测一个样本是癌症还是正常组织。

图4原文Fig. 2a按两行重排：左上Accuracy、右上AUC、左下F1、右下共享图例。横轴为训练数据比例。 来源：Nature Communications Fig. 2a。

更有意思的问题是：癌症通常会发生转移，而对于一个已经发生转移的样本，要预测出源发癌症才能让患者得到更精准的治疗，但是从转移后样本预测源发癌症本身就很困难。在scTransMIL研究中有一个例子，乳腺癌转移到其他部位后，模型还能识别它来自哪里吗？在37位患者、约40万个细胞的独立乳腺癌队列中，模型对原发和转移样本预测癌症来源，结果发现多数指向源发癌症，即乳腺癌。

图5左侧为中文解读；右侧为原文Fig. 3c完整桑基图，依次显示取样部位、原发/转移状态及癌种预测。保留所有预测分支，包括非BRCA分支；BRCA指乳腺癌。 来源：Nature Communications Fig. 3c。

第二关是细胞。把CNV注释与模型分数放到同一张细胞地图上，再比较ROC曲线，就能检验高分是否对应参考中的肿瘤细胞。以CNV推断注释作计算参考，scTransMIL的AUC为0.71，比较方法为0.67、0.58和0.56。这说明scTransMIL确实可以从样本回溯到细胞分辨率的疾病状态，也就是从一袋细胞中检测出恶性细胞。这个功能可以给精准医疗带来畅想：化疗会把正常细胞和癌细胞都杀死，如果能准确定位恶性细胞，就有机会避免正常细胞被损伤，减少患者的治疗痛苦。

图6原文Fig. 2f重排：上排左为CNV参考注释、右为细胞疾病相关分数，下排为ROC与AUC读数。两张地图使用同一细胞嵌入；蓝/橙对应参考正常/肿瘤，分数色标保留。来源：Nature Communications Fig. 2f。

一个甲状腺癌旁样本让结果更直观：组织结构接近正常，在病理图像层面并不能看出样本有癌变，模型却给出0.64的阳性预测分数，高分集中在具有癌前状态特征的上皮细胞。它提示了追踪稀少信号的可能性，单个案例体现了scTransMIL的早筛应用潜力。

图7上方为原文Fig. 2d样本预测热图，下方为Fig. 2e细胞分数面板及解读。热图包含全部9份样本和5种方法；细胞分数图对应Patient 5的癌旁样本。上皮细胞的解读来自论文的细胞类型对照分析。来源：Nature Communications Fig. 2d–e。

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找到细胞之后，还能问到基因

传统差异分析常问：这个基因的表达量变了多少？scTransMIL的基因注意力多问了一层：放在整个表达模式中，它是否值得关注？在急性淋巴细胞白血病（ALL）中，模型提示了两种差异分析均未检出的BLK。BLK已有生物学研究支持，这里的价值是补充发现线索的路径，注意力排名本身不能证明因果。

图8 原文候选基因交集。Attention inference为注意力推断；Differential为差异表达分析。BLK已有生物学研究支持，并非本研究新发现的基因。 来源：Nature Communications Fig. 4g。

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这些线索，能进一步走进实验室吗?

另一项发表于Advanced Science的独立研究，把问题带到了类风湿关节炎。研究者分析79份滑膜样本，结合scTransMIL、SCimilarity解释工具和双阈值策略，聚焦到OGT这个候选。

图9上方为联合分析流程解读，下方为原文Fig. 1D的排序变化（Delta order）。候选来自scTransMIL、SCimilarity及双阈值策略共同构成的流程。 来源：Advanced Science Fig. 1A–D。

接下来，证据接力从计算转向实验。患者组织显示了OGT的相关变化；细胞实验和成纤维样滑膜细胞特异性OGT敲除小鼠，进一步支持其致病作用。

图10原文Fig. 1G选取OGT与Merge通道，健康和RA两组均保留；未调整荧光强度或颜色。n=3，比例尺25 μm。 来源：Advanced Science Fig. 1G。

机制研究继续向下追：OGT介导的O-GlcNAc修饰稳定了SAP130，促使BTG2受到表观遗传抑制，推动滑膜细胞的异常行为。

图11上方为便于阅读的机制解读，下方为原文机制示意。来源：Advanced Science Fig. 5Q；Results。

团队还设计了AS1411-OSMI靶向降解分子。在关节炎小鼠中，干预减轻了病变，与依那西普联用产生额外获益。

图12原文Fig. 7B的曲线与图例分别放大后纵向排列。ETA为依那西普。结果限于小鼠模型，尚非人体疗效证据。来源：Advanced Science Fig. 7B。

除了评分变化，论文还提供了骨结构和组织染色等证据。下面保留全部原文对照组，展示小鼠骨结构结果。这一步仍属于临床前研究。

图13原文Fig. 7C保留全部八组，按每行四组、从左到右、从上到下排列。各组名称与原图对应；除Healthy外均为CIA关节炎模型。 来源：Advanced Science Fig. 7C。

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让下一次实验，有更具体的问题

从“样本有病”，到“哪些细胞相关”，再到“哪些基因值得验证”，scTransMIL提供了一条逐层追问的路径。OGT案例则展示了计算线索如何与组织、细胞和动物实验接上。细胞高分不等于它就是癌细胞，候选基因也不等于已经确认的靶点。真正令人期待的是：面对越来越庞大的细胞数据，研究者能更有依据地决定，下一次实验该追哪条线索。

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