上海
细胞膜包裹纳米粒是仿生药物递送领域的重要策略，利用细胞膜自带的生物识别分子可实现同源细胞与亚细胞靶向。既往研究大多使用正常细胞膜，而细胞衰老会深刻改变细胞膜的蛋白组成与表面性质，这类衰老来源的细胞膜能否用于亚细胞靶向递送，一直有待挖掘，也是这项工作的出发点。
细胞衰老会全方位改变细胞形态、骨架结构以及膜表面的蛋白组成。近日， Science Advances发表了来自四川大学药学院黄园团队的研究，题为：Senescent tumor cell membrane–based “time engine” nanosystem amplifies endoplasmic reticulum targeting for metastasis blockade。在本研究中，首先对比了正常与衰老 4T1 乳腺癌细胞的生理差异。衰老肿瘤细胞体积增大，细胞伪足减少，细胞骨架致密网络结构发生破坏。通过蛋白组学分析，发现衰老肿瘤细胞膜上，参与胞吞的小窝蛋白、介导内质网转运的囊泡相关膜蛋白VAMP均显著上调。这提示或许衰老肿瘤细胞膜具有内质网递送的潜力。
基于以上发现，分别制备了正常肿瘤细胞膜包裹纳米粒 NNP 以及衰老肿瘤细胞膜包裹纳米粒 SNP。体外细胞实验和体内分布实验均证明，SNP 相比 NNP，具备更强的细胞摄取、内质网靶向以及胞内滞留能力；如果预先把肿瘤细胞诱导为衰老表型，还可以进一步提升内质网靶向效率。机制研究表明，从表面性质层面来看，SNP 具备更厚的细胞膜层与更高的杨氏模量，衰老细胞膜的高硬度特性有利于促进肿瘤细胞对纳米粒的内化；从蛋白分子层面分析，衰老肿瘤细胞膜上富集的囊泡转运相关蛋白，则介导了高效的内质网靶向递送过程。
在研究过程中还注意到，衰老肿瘤细胞膜具备“类疫苗”特性。SNP 可以将膜来源的外源性 MHC‑I 分子递送到靶细胞并锚定在细胞表面，增强抗原呈递，参与重塑肿瘤免疫微环境。
但仅仅依靠 SNP 递送内质网应激诱导剂，肿瘤细胞会启动内质网代偿保护通路，难以充分抑制肿瘤转移。为此，提出序贯给药策略：先通过 R@SNP 诱导肿瘤细胞衰老，再使用 B@SNP 触发内质网应激。
该序贯策略可以实现多重协同效果：①破坏肿瘤细胞骨架，消除内质网递送的物理屏障，同时使内质网对应激更加敏感；②充分激活 BiP、ATF6、IRE1 多条内质网应激通路，阻断肿瘤细胞的代偿逃逸，诱发强烈内质网应激与免疫原性细胞死亡；③下调 ROCK1/2 蛋白抑制肿瘤迁移；④借助衰老相关分泌表型调控肿瘤免疫微环境。
在 4T1 原位荷瘤小鼠模型上，序贯给药组抑瘤率达到 80.2%，能够显著抑制肿瘤向肺部转移。安全性实验证实，该纳米系统可以选择性诱导肿瘤细胞衰老，不会对肝、脾等正常器官造成明显损伤，拥有较好的生物安全性。
本研究证实，细胞生命周期调控是细胞膜仿生载体设计中不可忽视的重要因素。当然本工作仍然存在局限，衰老肿瘤细胞膜的提取纯化工艺还需要继续优化，距离临床应用还有很多问题有待解决。未来也会围绕这一方向继续开展深入探索。
10.1126/sciadv.aeh0494
制版人： 十一
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