【Org. Lett.】新型膦配体！芳基氯50℃制备硼酸酯！

交叉偶联极大推动有机合成发展，绝大多数碳‑碳成键方法依赖钯催化剂；受钯储量低的限制，镍催化的需求日益增长。但相比于钯催化成熟的配体开发，针对镍催化交叉偶联的配体设计研究仍然有限。

已有大量研究证明路易斯酸性共催化剂在过渡金属催化中具有增益效果，在镍催化中，路易斯酸可以干预催化基元步骤：1、Nakamura 课题组提出Mg(II)与芳基氟的氟原子配位，可以降低C(aryl)-F氧化加成的能垒；2、Lu 课题组报道 PAlP 钳形配体构建 Ni‑Al 双金属配合物，实现双位点氧化加成，芳基转移至 Ni、卤原子转移至 Al；但该类配合物合成步骤繁琐、中间体对空气敏感，难以广泛应用于合成实践。

近期， Benjamin N. Bhawal等人 设计了一类 将路易斯酸阳离子引入催化体系的 新型膦配体。将膦醇配体分别与二正丁基镁(n-Bu2Mg)或六甲基二硅基氨基钾 KHMDS 联用，可分别提供Mg2+、K+阳离子， 实验证实，在镍金属中心邻近位置引入路易斯酸性阳离子能够提升催化反应活性， 该组合对于芳基氯的硼化反应表现出最优效果。【 Org. Lett. 2026, 28, 1436−1440 】

条件筛选

选取 1‑氯萘（1a）的硼化生成硼化产物 2a 作为模型反应，对 6 种膦配体、多种有机金属碱（阳离子来源）开展二维筛选，反应规模 0.5 mmol，收率由 GC‑FID 测定。

配体种类、有机金属碱均显著影响反应效率；膦醇配体L2整体给出最高产物收率；L2分别搭配 KHMDS、 n-Bu2Mg 表现最优。

二价镁盐受配体‑碱投料比影响显著：L2 与 n-Bu2Mg 摩尔比 1:1 时产物 2a 收率 24%；调整为 2:1 配比，收率提升至 54%，原因是Mg2+可以结合两分子膦醇，发生双去质子金属化。而Et2Zn体系改变配比，收率变化不大。

对两套最优体系进一步条件优化：L2+ n-Bu2Mg （ 2 :1）最优条件下收率可达84%；L2+KHMDS（1:1）最优条件收率可达78%。

测试 L2 的仲醇、叔醇衍生物，以及 Diao 课题组开发用于镍催化 Suzuki‑Miyaura 偶联的 ProPhos 配体，催化活性均弱于 L2。

机理验证

一、活性物种：金属膦烷氧基金属盐的生成

直接使用预先合成的钾膦烷氧基配体 L7，反应结果与 L2 外加 KHMDS 的实验几乎完全一致；31P{H}NMR证明：Ni(cod)2+KHMDS+L2生成的物种，与Ni(cod)2+L7得到的物种完全相同，证明催化活性物种包含膦烷氧基结构单元。

二、钾阳离子的必要性：18‑冠‑6 捕获阳离子实验

在 L2+KHMDS 反应体系加入 18‑冠‑6 络合K+：

不加冠醚，收率 78%；5 mol% 18‑冠‑6，收率 70%；10 mol% 18‑冠‑6，收率 63%。仅使用 L2、不添加 KHMDS 的对照组，加入冠醚不会出现该下降趋势。说明钾烷氧基的形成是产生活性催化剂的关键步骤，K阳离子对反应有促进作用。镁的膦烷氧基尝试制备，但得到不溶固体，无法开展 NMR 表征实验，无法进一步探究镁体系细节。

三、阳离子空间邻近效应对照

1. 标准条件 L2+n-Bu2Mg，收率 84%；移除n-Bu2Mg仅用 L2，收率显著下降至 59%；

2. L8：羟基被甲基封闭，无法发生去质子，活性明显低于标准条件；额外加入苄醇模拟原位生成苄氧基，收率依旧偏低；

3. L9：苄醇羟基处于膦基团对位（位置异构，阳离子远离 Ni 中心），收率大幅下降；

4. KHMDS 体系重复上述对照，观察到相同趋势。

路易斯酸阳离子、烷氧基基团与镍中心保持空间邻近，对催化活性至关重要；但两个官能团耦合在一起，很难区分哪一个起主导作用。作者推测路易斯酸性阳离子参与催化循环中关键基元步骤，文中提出了推测催化循环：遵循经典的氧化加成-转金属-还原消除催化循环。

底物适用范围

以 n-Bu2Mg和KHMDS 作为有机金属碱考察底物普适性。

1. 可以兼容萘；缺电子、富电子芳基氯；邻位取代芳烃，邻位取代会造成分离收率小幅降低；

2. 耐受含布朗斯特酸性氢的官能团；

3. 各类杂环底物：茚酮、吡啶、喹啉、喹喔啉、吲哚衍生物，均可得到目标硼化产物；

4. 三种药物分子：氯贝特、非诺贝特、吲哚美辛甲酯，都能以良好收率完成硼化修饰。

同时测试 L2+KHMDS 体系，对于上述代表性底物均可得到目标产物，但绝大多数底物收率低于镁盐体系。

Ni(cod)2对空气、温度敏感，不利于实际操作；作者开发使用NiCl2作为空气稳定预催化剂的操作流程：提高 n-Bu2Mg 的投料量，一方面完成配体的去质子，同时原位将二价镍还原为催化所需的 Ni (0)。该方案催化效率和标准Ni(cod)2体系相当；该方法实现10 mmol 规模放大合成，验证了合成实用性。

本文开发了一类 引入邻近的路易斯酸阳离子与烷氧基官能团 新型膦配体，能够用于镍催化芳基氯硼化反应中。借助该膦醇配体 L2 的系列类似物开展对照实验，证实了金属烷氧基配合物的生成，同时证明镍配合物体系内引入路易斯酸阳离子与烷氧基基团可以增强催化活性。

参考资料：Integration of Proximal Alkoxide and Lewis Acidic Cations To Boost Nickel-Catalyzed Borylation；Benjamin S. Grills, Jennifer A. Garden, and Benjamin N. Bhawal*； Org. Lett.2026, 28, 1436−1440； https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5c05326