【ACS Catalysis】酮制备末端烯还在硬磕Wittig法？尝试一下这个新的突破：钛催化！

末端烯烃的合成在有机合成中具有重要意义，而由羰基化合物直接进行亚甲基化反应是获取末端烯烃的一条极具吸引力的途径。现有方法通常依赖于化学计量的磷叶立德（Wittig反应）或有机钛配合物（Tebbe试剂或Petasis试剂）。Wittig反应在实验室中应用广泛，但化学计量生成Ph₃PO导致的原子经济性差以及产物分离困难等问题，促使研究者不断寻找替代方法。

Tebbe和Petasis试剂是Ti=CH₂物种的前体，其反应性与磷叶立德互补，但这些化学计量试剂对空气敏感，实用性受限。作为补充方法，Nysted和Lombardo报道了使用CH₂Br₂、还原金属（通常为Zn）和超化学计量TiCl₄组合促进羰基化合物亚甲基化的方法。然而，这些反应中活性物种尚未完全表征，且存在放热失控、不溶性化学计量(LTi=O)ₙ产物形成厚重浆液/污泥等问题，影响反应性能和产物分离。因此，开发使用催化量Ti物种并结合实用卡宾前体的方法具有重要价值。

在此背景下，威斯康星大学麦迪逊分校Shannon S. Stahl团队报道了一种Cp₂TiCl₂催化的方法，使用CH₂Br₂作为易得的卡宾前体，Zn作为还原剂，实现烷基酮的亚甲基化反应。该反应通过原位生成烷基-Zn物种，进而生成Ti-卡宾中间体。碱金属盐（如KBF₄和LiPF₆）可提高反应效率。CV研究揭示碱金属离子促进Cl⁻从Ti上解离，增强与烷基-Zn试剂的反应活性。该方案操作简单，为使用化学计量亚甲基化试剂提供了一种实用的替代方法。

反应机理

基于控制加料顺序实验和先前研究，作者提出了如下催化循环：

首先，CH₂Br₂与Zn⁰反应生成BrCH₂ZnBr。然后，溴甲基基团从BrCH₂ZnBr转金属化到钛中心，形成[TiIV-CH₂Br]中间体。该中间体被另一当量Zn⁰还原，生成反应性[TiIV=CH₂]物种（可能与ZnBr₂形成加合物）。最后，该Ti-亚甲基物种与酮发生复分解反应，生成末端烯烃，同时形成Ti=O中间体。TMSCl作为O原子清除剂，促进Ti=O的还原脱氧，完成催化循环。

机理验证：

1.通过控制加料顺序实验，确定反应中真正负责碳-碳键形成的活性物种是这样生成的：CH₂Br₂被Zn还原为BrCH₂ZnBr→转金属化到Ti上→第二次Zn⁰还原生成Ti=CH₂→与酮复分解，同时排除其他可能的反应路径。

2.CV研究表明：碱金属离子（尤其是Li⁺）通过促进Cl⁻从Ti上解离，生成更亲电、更易被Zn还原的Ti物种，从而加速催化循环；不同添加剂的活化能力不同，KBF₄因溶解度适中而成为最优选择；Zn的还原电位恰好匹配TiIV/III还原，而Mg会过度还原导致副反应。

反应条件优化

作者以4-甲氧基苯基丙酮（1a）与二溴甲烷（2a）的亚甲基化反应为模型，对反应条件进行优化：

研究发现：无添加剂时产率仅31%；加入LiBF₄显著提高至63%，NaBF₄和KBF₄分别提高至73%和77%；减缓CH₂Br₂滴加速率并缩短反应时间至1 h，获得最佳结果80%；用MPF₆（M⁺=Li⁺, Na⁺）替代MBF₄产率略高，但伴随环丙烷副产物生成；Mg替代Zn导致产率降低且环丙烷副产物比例升高；无CH₂Br₂时1a完整回收，表明不发生McMurry型同偶联；无Zn或无Ti催化剂时均无产物生成；无TMSCl时仅获得18%产率。

最优条件：底物（0.4 mmol）、Cp₂TiCl₂（20 mol%）、CH₂Br₂（3.5 equiv）、TMSCl（3.0 equiv）、KBF₄（0.4 equiv）、Zn粉（100目，4 equiv）及无水THF（0.2 M），在N₂氛围手套箱中50 °C反应1小时。

底物适用范围

作者以最优条件对不同酮底物进行亚甲基化反应，结果如下：

脂肪族酮底物适用范围广泛，以中等至良好产率获得目标烯烃，兼容的官能团包括苯氧基、氯、溴、酚、三氟甲基和烷氧基取代基（3b-3g）。由环状和苄基酮形成的几种烯烃在Lewis酸性条件下易发生异构化（3c-3g, 3i, 3j, 3s），但所需末端烯烃或亚甲基产物仍能以良好产率获得。其他值得注意的底物包括叔烷基氯化物（1t），其在反应过程中不发生还原活化；环丙基酮（1n）、酮环丁烷（1o,1p）以及含游离酚的酮（1f,1v,1w），这些底物在经典Wittig反应中可能产生复杂结果。

此外，该方法适用于结构多样、生物学相关的分子。含酮天然产物和药物也可有效进行亚甲基化，包括calone（1u）、覆盆子酮（1v）、姜酮（1w）、雌酮（1x）、胡椒基丙酮（1y）、二氢-β-紫罗兰酮（1z）以及布洛芬的甲基酮类似物（1aa）。芳基-烷基酮1ab和α,β-不饱和酮1ac产率较低或无法形成目标产物，可能反映了这些底物更易发生直接还原。1,1-二溴乙烷与1a反应以中等产率获得3ad，但产物为1:1的E/Z异构体混合物。

通过“官能团耐受性筛选”进一步评估了该方法的官能团兼容性，在1a反应中加入1当量各种添加剂。

结果表明，反应耐受醇、炔烃、酯、羧酸和杂环，但胺和含N-H的氮杂环通常会干扰反应。

研究亮点

使用催化量Cp₂TiCl₂替代传统化学计量钛试剂；CH₂Br₂作为易得卡宾前体，Zn作为还原剂，操作简单，条件温和；碱金属盐（KBF₄和LiPF₆等）显著提高反应效率；兼容多种官能团并在天然产物及药物分子后期修饰得到验证；对照实验和循环伏安研究验证合理的反应机理；20 mmol放大规模得到验证，放大极具潜力。

局限：芳基-烷基酮和α,β-不饱和酮产率较低或无法形成目标产物；1,1-二溴乙烷反应获得E/Z异构体混合物；胺和含N-H氮杂环干扰反应；反应须在惰性氛围下进行。

延伸：末端烯常用于环丙烷的构建，在本研究中，利用MPF₆（M⁺=Li⁺, Na⁺）替代MBF₄时的副反应可直接一步合成环丙烷，解决有些端烯难以环丙烷化的问题，同时显著提高研发效率。

实验操作：

细节：CH₂Br₂需要缓慢滴加，避免放热失控。放大时，由于放热效应更明显，反应温度需从50 °C降至40 °C。

总结

作者开发了一种高效的钛催化烷基酮亚甲基化方法，使用CH₂Br₂作为亚甲基前体，实现了从相应酮到末端烯烃的便捷转化。该条件避免了空气敏感有机钛配合物的操作，同时避免了化学计量Ti-氧代副产物的形成，简化了反应后处理和产物分离。该方法为传统Wittig或Tebbe-Petasis反应中使用化学计量试剂的亚甲基化反应提供了一种实用的催化替代方案。如果大家在实际工作中遇到由酮制备末端烯的反应，可尝试这个新的突破，也许会有意想不到的效果。

参考资料：

Cp₂TiCl₂-Catalyzed Reductive Methylidenation of Alkyl Ketones with CH₂Br₂. Jieping Chen and Shannon S. Stahl. ACS Catal.2026. DOI: 10.1021/acscatal.6c06010