上海
呼吸道合胞病毒（RSV）是造成婴幼儿、老年人下呼吸道感染的首要病毒性病原体。目前临床可用的RSV防治手段仍然有限：利巴韦林疗效有限且存在安全隐患；抑制剂研发进展缓慢。抗RSV药物开发的一个主要障碍是耐药病毒株的快速出现。因此，当前抗病毒药物研发的挑战，不仅在于寻找活性化合物，更在于发现能够跨毒株有效、且不易产生耐药性的候选分子。
近日，南京中医药大学纪建建教授团队在Cell Reports Medicine发表题为Punicalintargets RSV glycoprotein and fusion protein at non‑overlapping sites to prevent viral escape的研究论文，从天然产物库筛选得到安石榴苷（Punicalin，PUN），证实其可同时靶向RSV的G黏附蛋白与F融合蛋白，结合位点与已知耐药热点不重叠，对多种药物的耐药RSV毒株仍保持强效抑制活性；雾化给药可在小鼠呼吸道局部实现有效药物暴露，降低肺部病毒载量，减轻RSV诱导肺部炎症损伤，为RSV耐药感染提供全新候选分子。
为筛选双靶点RSV进入抑制剂，研究人员针对G、F蛋白对含3880个分子的天然产物库开展分子对接虚拟筛选，得到17个候选分子。借助RSV‑GFP细胞感染模型复筛并排除细胞毒性干扰后，锁定安石榴苷（PUN）。SPR与MST实验证实，PUN可直接结合RSV‑G与RSV‑F蛋白，具备双靶点结合能力。
体外细胞实验表明，PUN可剂量依赖性抑制RSV‑A、RSV‑B亚型及临床分离株在多种人源呼吸道上皮细胞内复制。时间加药实验证明，PUN主要作用于病毒入侵阶段；预处理病毒颗粒即可显著降低其感染能力，说明PUN靶向病毒表面糖蛋白，而非宿主细胞。
机制研究显示，PUN从两条通路阻断RSV入侵：结合G蛋白抑制病毒黏附宿主细胞；结合F蛋白稳定其预融合构象，阻止构象重排以阻断膜融合。
结合分子动力学模拟、定点突变与LiP‑MS，研究确定了PUN的关键结合残基：在G蛋白半胱氨酸套索结构域以W183为核心，N178、N179参与辅助结合，该区域负责识别宿主受体CX₃CR₁；在F蛋白上结合V243‑T245‑P246区段，P246 为核心锚定残基。该F蛋白结合区域和已知融合抑制剂耐药热点无重叠，构成其对抗耐药毒株的结构基础。
为评估抗逃逸遗传屏障，研究在PUN药物压力下将RSV连续传代20次，IC₅₀仅升高3.88倍，未达到研究预设的＞10倍的耐药判定阈值。PUN对齐瑞索韦、利巴韦林、帕利珠单抗、尼塞韦单抗的耐药毒株，以及携带K394R、K272E耐药突变的假病毒均保持抑制活性；且与利巴韦林无药物拮抗，存在联合用药潜力。
动物药效结果显示，雾化给药后PUN可在小鼠鼻腔、肺上皮衬液维持24 h以上高于IC₅₀的有效浓度，在所检测时间点，血浆药物浓度低于定量下限，实现呼吸道局部高暴露，且在呼吸道基质中稳定性良好。在RSV感染小鼠模型中，雾化PUN可剂量依赖性降低肺部病毒滴度、缓解肺部炎症浸润。口服同样具备抗病毒抗炎作用，但雾化吸入效果更佳。
总的来说，该工作报道安石榴苷PUN作为RSV双靶点进入抑制剂，通过结合G蛋白抑制病毒黏附、结合F蛋白稳定预融合构象阻断膜融合；结合位点避开已知耐药热点，具备很高的抗逃逸遗传屏障，对多种药物的耐药RSV毒株有效；雾化局部给药在动物体内展现抗病毒与抗炎保护效果。该研究证明同时靶向 RSV G与F蛋白是对抗RSV耐药感染的可行策略，PUN可作为吸入式抗RSV药物先导骨架开展后续优化改造。
南京中医药大学纪建建教授为主要通讯作者，康玥讲师、陶柯宇博士为共同通讯作者。博士生熊应财、研究生明婧怡、张钊玮和张计茹为论文共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.103078
制版人：十一
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