Cell Biomaterials | 魏炜/郑迪威团队：从递送保护到智能设计，迈向下一代活菌药物

微生物组常被认为是人体的“第二基因组”，在调节人体健康中发挥着关键作用【1, 2】。近年来，活菌药物（live bacterial products，LBPs）在炎症性肠病、癌症和代谢性疾病等复杂疾病治疗中展现出巨大潜力【3, 4】，也标志着医学干预从静态药物向自主活体系统发生根本转变。随着2022年REBYOTA和2023年VOWST的相继获批，活菌药物迎来了重要临床里程碑；但其临床转化仍面临诸多瓶颈，这些挑战包括细菌在体内的存活率低、靶向性差、定植阻力大，且研发长期依赖“试错 法”，经验性强、研发周期漫长。

活菌要从具有治疗潜力的微生物走向真正安全有效的药物，需要回答三个问题：能否有效抵达作用部位并维持活性，能否在复杂疾病环境中按需发挥治疗功能，以及能否对菌株、材料与功能回路进行整体优化。围绕这一递进逻辑，中国科学院过程工程研究所的魏炜研究员与郑迪威研究员团队在Cell Biomaterials期刊上发表了题为Engineered live bacterial products: AI-orchestrated integration of synthetic biology and functional biomaterials的综述文章。文章系统梳理了三大工程策略：其一，利用生物材料提供递送保护并调控局部微环境，为活菌发挥作用奠定基础；其二，通过合成生物学赋予细菌感知与响应能力，实现可编程治疗；其三，引入人工智能（artificial intelligence，AI）辅助材料与基因回路的协同设计，推动活菌药物研发从经验试错走向数据驱动的系统优化。

1. 生物材料保障有效递送：针对口服递送过程中的胃酸、胆盐等严苛生理环境以及肠道黏膜屏障，界面工程化生物材料能够为细菌提供有效保护，并调节其与周围环境的相互作用。例如，通过脂质封装、聚乙二醇化以及水凝胶网络等策略，可提高细菌在递送过程中的存活率，并根据材料特性改善黏膜穿透或局部滞留；同时，通过构建适宜的局部微环境，帮助细菌应对肠道内的生态竞争，为其存留与治疗功能的发挥创造条件。

2. 合成生物学赋予可编程治疗：有效递送是活菌发挥作用的基础，而应对复杂且动态的疾病微环境，还需要赋予细菌按需执行治疗的能力。合成生物学通过为底盘细菌引入可编程的“智能基因回路”，使其能够作为原位生物反应器，感知病理环境中的特定信号，并实现治疗分子的时空可控产生与释放。例如，在肿瘤免疫治疗中，工程菌可以原位分泌免疫检查点抑制剂或趋化因子，从而通过调节免疫信号与免疫细胞募集等途径，重塑肿瘤微环境并激发抗肿瘤免疫。

3. 人工智能驱动协同设计：当递送保护与可编程治疗相结合，如何使菌株特性、生物材料与基因回路相互匹配，成为进一步优化活菌药物的关键。AI为这一复杂设计问题提供了新的工具，推动研发从经验性的探索向数据驱动的理性设计转变。综述重点介绍了机器学习在加速生物材料筛选与性能预测，如预测脂质纳米颗粒效能的COMET模型、解码微生物定植动态以及优化微生物基因网络中的应用，并探讨这些进展为活菌药物设计带来的启示。未来，通过整合多组学数据与实验反馈，AI有望支持建立“学习—设计—构建—测试”（LDBT）的闭环工作流，围绕特定疾病微环境，协同优化菌株、合成基因回路与生物材料，推动工程化活菌制剂的系统设计与迭代优化。

该综述指出，下一代活菌药物的发展需要加强不同工程策略之间的协同：生物材料为细菌营造适宜的局部微环境，合成生物学赋予其可编程治疗能力，人工智能则帮助寻找并优化二者之间的最佳匹配。推动这些环节的协同设计与系统验证，将有望提升活菌药物的精准性、安全性和有效性，加速其临床转化。

图1.AI驱动的LDBT闭环工作流程与新一代工程化活菌药物特征

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celbio.2026.100599

制版人：十一

参考文献

[1] Lee, K.A., Thomas, A.M., Bolte, L.A., Bjork, J.R., de Ruijter, L.K., Arma-nini, F., Asnicar, F., Blanco-Miguez, A., Board, R., Calbet-Llopart, N., et al. (2022). Cross-cohort gut microbiome associations with immune checkpoint inhibitor response in advanced melanoma.Nat. Med. 28, 535-544. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01695-5.

[2] Simpson, R.C., Shanahan, E.R., Batten, M., Reijers, I.L.M., Read, M.,Silva, I.P., Versluis, J.M., Ribeiro, R., Angelatos, A.S., Tan, J., et al. (2022). Diet-driven microbial ecology underpins associations betweencancer immunotherapy outcomes and the gut microbiome.Nat. Med.28,2344-2352. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01965-2.

[3] Fan, Y., and Pedersen, (2021). Gut microbiota in human metabolichealth and disease.Nat. Rev. Microbiol.19, 55-71. https://doi.org/10.1038/s41579-020-0433-9.

[4] Tilg, H., Zmora, N., Adolph, T.E., and Elinav, E. (2020). The intestinal microbiota fuelling metabolic inflammation.Nat. Rev. Immunol.20, 40-54. https://doi.org/10.1038/s41577-019-0198-4

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