少就是多，辉瑞十年如何“大象转身”？

如今的辉瑞，虽然已经褪去了新冠疫情时期的巨大光环，但不可否认，它在疫情期间凭借疫苗和特效药拯救了无数生命，并在2022年创下了史无前例的千亿美元营收神话，一度稳稳站上了全球制药企业的巅峰。

然而，就连辉瑞的高管也承认，如果时间退回十多年前的2010年，如果有人认为沉重、臃肿的辉瑞会成为对疫情反应最快的药物开发商，那绝对会被视为无稽之谈。当时，这家“宇宙大药厂”还曾被华尔街无情地视作“只会挥舞支票簿、研发引擎却早已坏死”的臃肿巨兽。2010年前后，辉瑞深陷惨烈的专利悬崖与研发黑洞，核心降脂老药立普妥在仿制药的绞杀下面临利润腰斩。在那段至暗时刻里，辉瑞的财务报表危机四伏，股票在2001年到2011年期间长期在15-20美元的低位徘徊。

表面上看，转折点是2020年。这一年，辉瑞通过“光速行动”以破纪录的时间推出了新冠疫苗和口服特效药，这被公认为现代制药史和商业史上的奇迹，也成为了驱动辉瑞业绩的超级引擎。但是在内里，重塑研发团队的工作，与成功应对疫情之间，有一条直接的因果线。“这不仅是偶然发生的，”时任辉瑞全球研发总裁兼首席科学官Mikael Dolsten在2021年接受外媒采访时直言，“我们已经为建立一个面向未来的研发组织工作了十多年。这包括加强我们在几个核心领域（如疫苗）的专注力，以及与最好、最具创新性的伙伴（如BioNTech）合作。”

2010年到2020年，在历任CEO的坚定支持下，Dolsten十年如一日地努力使辉瑞的研发组织变得更快、更灵活、更少官僚主义。

故事真正的转折点，或许可以从一次极其反常的投资者会议说起。为了向外界分享辉瑞内部研发转型的阶段性成果，Mikael Dolsten被邀请代表公司参加2017年6月在洛杉矶举行的高盛医疗保健会议。在准备演讲时，他决定做一些罕见且极其硬核的事情。“我们讨论了只放两张幻灯片，一张显示总体优先事项，另一张列出了未来五年能够实现巨大潜力的前15个管道产品。”这个极其透明的想法在高管团队会议上引发了激烈的争议。尽管此前从未尝试过这种激进的方法，但时任辉瑞首席执行官Ian Read还是给Dolsten开了绿灯。

“演讲结束后，我们立刻收到了华尔街的赞誉，分析师称赞这是他们见过的最专注、最清晰的投资者演讲。”Dolsten回忆道。事实上，他认为正是从这次演讲开始，凭借高度聚焦的5个治疗领域中的15个管线，投资者群体重新将辉瑞视为一家值得投资的成长型创新公司。

回望这场长达十年的改革，正是Ian Read与Mikael Dolsten联手主导了辉瑞的转身。在最核心的研发决策层，Dolsten将一线科学家提出的“三大支柱”理念，上升为整个集团的管理KPI，成功将辉瑞的端到端临床成功率从惨不忍睹的2%飙升至21%。

都说大象难转身，但是辉瑞做到了。

一场根治“手术”

2010年12月，当会计出身、在辉瑞效力了一辈子的Ian Read接任这家全球最大药企的首席执行官时，他面对的是一个可以称之为“烂摊子”的局面。

当时，辉瑞正面临着史上最畅销药物——降胆固醇药立普妥（Lipitor）即将到来的专利悬崖。对于辉瑞而言，这是当时最大的财务危机。要知道，这款神药每年能为辉瑞在美国带来50亿美元、在全球贡献110亿美元的销售额。这意味着，在接下来的几年内，辉瑞将面临高达250亿美元收入从专利保护中流失的残酷现实。

更糟的是，公司在合规和基础流程上也频频爆雷：2009年，因对存在安全风险而退市的止痛药Bextra进行激进营销，辉瑞背负了美国历史上最大的一笔刑事罚款；而Ian Read甚至发现，公司的一些基础研发流程已经崩溃——有一份新药申请文件（NDA）拼凑得极其糟糕，以至于被FDA直接拒绝审查。这对于一家大型跨国药企来说极其罕见，对辉瑞更是尴尬的破天荒头一遭。

最重要的是，辉瑞研发可谓资金雄厚，但是公司在创新上几乎毫无建树，面临着彻底的失败。尽管在2000年至2010年期间，辉瑞成功让9款新药通过了FDA审批，在所有药企中排名第三，但其中大多数销量惨淡。最臭名昭著的案例是一款吸入式胰岛素，由于缺乏市场需求被迫撤市，直接导致了高达28亿美元的损失；此外，辉瑞曾斥资超过10亿美元收购了一家Biotech公司，几年后却只能以当初价格的一小部分将资产贱卖。

几十年来，制药行业一直处于整合兼并之中，而辉瑞是其中最大的买家，并因通过并购实现增长而闻名。例如，2000年斥资1100亿美元收购华纳-兰伯特（Warner-Lambert）获得了立普妥；2003年斥资600亿美元收购Pharmacia获得了关节炎药物西乐葆（Celebrex）。然而，在新世纪的头十年中，辉瑞投入了超过2500亿美元进行大规模并购，却未能再孕育出与之类似的重磅炸弹药物。

而且，大规模并购往往会破坏内部的研发进程。前任CEO Jeffrey深知并购对研发的破坏，曾一度不愿意再进行收购。但在自身研发持续失败、股价触底的压力下，他还是在2009年1月完成了一次孤注一掷的战略转变——斥资680亿美元收购了竞争对手惠氏。随后，Kindler 离职，留下Read来收拾残局，试图让这笔天价并购真正发挥作用。

“我对辉瑞在2009 年底面临的巨大挑战感到惊讶，特别是在研发方面，” 2009年随着惠氏收购案加入辉瑞、并于次年接任辉瑞全球研发总裁兼首席科学官的Mikael Dolsten回忆道。

彼时的辉瑞在14个治疗和研究领域开展业务，极度依赖传统小分子药物的销售（如左洛复、立普妥、络活喜、希舒美）。辉瑞并不是当时唯一一家被指责缺乏创新的公司，但由于其规模庞大，首当其冲地成为了众矢之的。Dolsten很快发现，庞大的体量在公司内部滋生了一种“傲慢”，认为成功仅仅需要稍微做得更好或拥有更强的市场准入能力。公司内部弥漫着一种“追随者心态”，认为无需对研发进行彻底革新。

后来披露的数据揭示了这场研发危机的深度。在2010-2020年的行业基准中，端到端（从首次人体试验FIH到获批）的成功率通常在5%到11%之间徘徊。然而在2010年，辉瑞的端到端成功率仅为可怜的2%，不到行业基准的一半。在随后的阵痛期中，其II期临床成功率甚至在2016年跌至过15%的历史低点。

公司股价惨淡，自2001年到2011年，其股价经调整后已暴跌55%，在15-20美元之间徘徊。对于备受煎熬的辉瑞投资者而言，他们急需公司作出改变。但是，在这样一家拥有约48,000名员工、在145个国家开展业务、拥有众多国际制造和研究设施的巨头公司里，同时还要整合两家行业巨头，制定并推行任何“转型”计划，其难度可想而之。

“我与辉瑞首席执行官Jeff Kindler一起开始了这段旅程，他与惠氏首席执行官Bernard Poussot一起塑造了这次整合。“Dolsten将Kindler的贡献归功于他的视野，即辉瑞需要超越仅仅是小分子药片，但他认为Kindler的继任者真正做出了改变。“与Ian Read合作，我们能够制定一个前瞻性的十点转折计划，以修复辉瑞的研发创新核心。”

历经十年的阵痛与重塑，辉瑞交出了一份惊艳的答卷。首先，辉瑞股价终于止住了十年的颓势，开启了漫长的修复期。更重要的是，从2010年到2019年，辉瑞建立了一个全新的研发管线。相比于2010年的133个项目，新管线精简并聚焦于97个项目，涵盖了多个前沿项目，其中超过一半是新分子实体（NME）。真正的试金石是新药获批数量——2011年到2019年8月，辉瑞获得40项批准，其中一半是全新药物。

最令人瞩目的则是研发成功率的大幅提升。在这十年的前半段，辉瑞的成功率还远远落后于行业；但到了2020年底，辉瑞实现了高达21%的端到端临床成功率，不仅远超11%的行业均值，更直接登顶行业榜首。其II期临床成功率在2020年底大幅飙升至52%（行业均值34%），I期成功率为48%（行业43%），III期/后期成功率更是高达85%（行业72%）。不仅如此，创新质量并未因追求高成功率而妥协，2016-2020年间获批的新分子实体和新型生物制剂质量极高。

从2%到21%的端到端成功率，辉瑞不再是那个只懂挥舞支票簿的“土豪”，而是转型为了生物制药创新生态系统的领导者。在2019年接受采访时，Ian Read笑着表示：“我们的研发转型，为我们提供了一条比大型并购更平稳的创新和增长路径。”

拆分和精简，敢做艰难决定

时间再次回到2011年2月，当辉瑞新任掌门人Ian Read主持他的首次盈利电话会议时，他说出了投资者多年来听到过的最令人兴奋的几个字。在发言进行到第13分钟时，他承诺将审查公司的每一项业务，以找出它们在哪里能创造最大的价值——“无论是在辉瑞内部还是外部。”

当时，整个行业都带着巨大的疑问：难道他真的在考虑拆分这个他曾亲身协助打造的、年销售额高达680亿美元的庞然大物吗？

华尔街最为兴奋。三天后，Mikael Dolsten在一次投资者会议上表示，公司正在考虑剥离“相邻业务”，并将决定哪些业务“在公司外部……能为股东创造更多价值”。自那以后，辉瑞的股价上涨了18%，达到了自2008年以来未曾见过的水平。

分析师们普遍认为，只有拆分公司并削减研发支出，股价才能上涨。Read深谙华尔街的兴奋点，他抛出了将辉瑞一分为二的构想——一家销售老药、增长较慢的公司，和一家专注于突破性疗法的热门公司，这让华尔街垂涎三尺。当然，最大的问题是，拆分这个想法究竟更多的是一个用来安抚华尔街的故事，还是一种真实的战略？

2011年7月，辉瑞宣布做出了决定——将探讨剥离其销售婴儿配方奶粉的营养品业务，以及动物保健业务。2012年4月，他以120亿美元的价格将辉瑞的婴儿配方奶粉业务卖给了雀巢；2013年2月，他剥离了动物保健部门（更名为Zoetis硕腾），使其成为一家市值210亿美元的独立公司，为辉瑞股东创造了170亿美元的价值。

然而，这个结果让华尔街的一些人感到失望，因为辉瑞将保留其成熟产品（老药）部门，此外，辉瑞还将保留生产Advil（一种止痛药）的消费者保健业务。面对外界的喧哗，Read本人却异常清醒。“我不想谈论什么使命或愿景，”Read后来回忆起当时对员工的喊话，“现在是生死存亡的时刻，我们必须谈谈当务之急。”这个当务之急非常明确：削减成本、让股东满意，以及彻底修复公司崩坏的研发体系。

Read做到了。到2015年，辉瑞将员工人数从13万削减至年初最低的8万人，通过出售非核心部门筹集了320亿美元，并成功让七款新药获得批准。市场对此报以热烈掌声：在他的任期内，辉瑞股价上涨了94%，是默沙东和阿斯利康等重量级竞争对手涨幅的两倍多。

就在Read在企业层面主导拆分的同时，研发掌门人Dolsten及其团队则在惠氏的整合期间，扛起了重塑研发结构、精简管线的重任。这些都是艰难决定。

“在14个治疗领域中，辉瑞不可能处处领先，”Dolsten一针见血地指出，“我们需要优先考虑我们真正想要进入的领域。”为配合公司精简，辉瑞将之前与惠氏合并后高达100亿美元的庞大研发预算，直接砍掉了30亿美元。“有时候，较少的资金反而会迫使你做出艰难的决定，并分清轻重缓急。”

团队仔细观察了辉瑞能够跻身前三名的科学领域，评估其是否具备创新蓬勃发展的土壤。最终，辉瑞的研发方向从大而全的14个领域，大刀阔斧地缩减为5个。

尽管重新定义治疗领域令人兴奋，但这在情感上却是一项巨大的挑战。因为这意味着辉瑞必须彻底退出一些拥有重要历史底蕴的领域，其中最引人瞩目的退出便是在神经科学领域。

在“基于Modality”的新策略下，Dolsten为辉瑞锁定了五大核心阵地：辉瑞首先将重点放在肿瘤学领域；第二个治疗领域是炎症和免疫学，这两个领域都是许多疾病的基础；第三个治疗类别建立在惠氏在肺炎球菌疫苗方面的优势之上，辉瑞决定不再局限于单一疫苗，而是转型为一家涵盖细菌、病毒和癌症疫苗的综合性管线企业；此外，辉瑞决定继续在内科医学领域发展，因为他们认为，肥胖和糖尿病的螺旋式流行将推动对新药的巨大需求；最后一个重点领域涉及公司的遗传性血友病和生长激素业务，从最初考虑退出的该业务，最后决定挖掘深层的基因疗法潜力，这让辉瑞成为了首批投资基因治疗的大型药企之一。

“对于我们关注的五个治疗领域，我们努力选择不超过三个我们认为可以成为领导者的地方。”例如，在肿瘤学领域，辉瑞非常重视细胞周期调节，这是Ibranc后来在乳腺癌领域取得成功的部分原因。

“我们得出结论，为了让辉瑞获胜，最好集中精力只做几件事，并且要做得非常好。”这一战略决策的延续，甚至导致了辉瑞在2018年做出了更重要的决定——彻底退出阿尔茨海默症和帕金森等神经科学早期研发领域，并将相关管线打包剥离成立了Cerevel Therapeutics。分析认为，辉瑞从一家“大而全但平庸”的公司，变成了“少而精且高效”的巨头。

2019年，Albert Bourla接任CEO，完成了辉瑞转型的最后一块拼图。他将消费者保健业务与GSK组建合资公司，并将包含立普妥、伟哥等专利过期药物的庞大非专利药部门（Upjohn）剥离，与迈兰（Mylan）合并。至此，辉瑞彻底甩掉了历史包袱，变成了一家体量更小、但更纯粹的创新生物制药公司。

著名的“三大支柱”

在企业层面完成了大刀阔斧的“瘦身”的同时，为了调转这艘巨轮的航向，摆在Ian Read和研发掌门人Dolsten面前最关键的问题在于：他们是否能够弄清楚研发实验室里的决策到底出了什么问题——并真正解决它。

大型药企的内部失败数据向来属于绝对的商业机密。然而在2012年，一篇由辉瑞核心科学家团队（Paul Morgan领衔）撰写、发表于《Drug Discovery Today》的论文——《药物研发的流程能改进吗？旨在提高临床二期存活率的基础药代动力学与药理学原则》——却轰动了整个行业。

这篇论文之所以震撼，是因为辉瑞极其坦诚地把自家研发管线的“烂疮疤”揭开给全行业看。文章对辉瑞在2005年至2009年间在临床 II 期做出“生或死”决策的44个新分子实体（NME）项目，进行了一次极其冷酷的复盘。

回溯的数据震惊行业：辉瑞的临床 II 期项目仅有32%达到概念验证（POC）并取得积极结果。另有25%属于“好的失败”（机制已验证，但因无疗效或安全问题终止，避免了后续资金浪费）。然而，最令人痛心的是高达43%的“死得不明不白”，文章用略带黑色幽默的缩写“Phase II RIPs”标记了这些死掉的项目。

为彻底杜绝这“43%的糊涂账”，辉瑞首次系统性提出了“三大支柱”理论，确立了极其严苛的“早期淘汰机制”。候选药物在进入昂贵的临床后期前，必须证明三个基本要素：支柱一是靶位暴露量，药物必须在靶点作用部位达到产生药效的暴露量；支柱二是靶点结合，切实与靶点结合是表达药理活性的先决条件；支柱三是药理活性的表达，靶点被功能性调节才算机制测试成功，最高标准事实找到能在作用部位反映初始药效的生物标志物。

理论的提出只是一张图纸，真正的考验在于执行力。后来在2022年发表的一篇名为《实现临床端到端的成功：辉瑞在研发生产力上的经验教训》的复盘文章中，外界才得知，2015年，辉瑞依据新原则，做出了一个极其艰难的决定：一次性砍掉了13个处于临床II期的新分子实体（NMEs）。其中一些项目属于公司因战略收缩而退出的领域，另一些则正是因为II期读数不佳而被无情终止。媒体分析认为，正是2015年砍掉这13个项目省下的资源，让辉瑞的重磅炸弹药物（如乳腺癌药物Ibrance、抗凝药Eliquis、肺炎疫苗Prevnar 13）获得了极其充足的内部临床资源倾斜，最终实现了商业上的巨大成功。

随着时间的推移，辉瑞内部并未止步于“三大支柱”，而是将其进化升级为SOCA（临床活性迹象，Signs of Clinical Activity）框架。辉瑞内部复盘道，“它前瞻性地使用POM（机制验证）和ESOE（早期疗效信号）作为进一步临床投资的阶段关卡。辉瑞要求每个早期临床开发项目都必须制定SOCA策略，并在启动相关研究之前审查并商定预设的目标值。”

这不仅是科学理论，更是决策机制的重塑。建立极其严苛的“早期淘汰机制”，正是“三大支柱”思想的管理学核心，也彻底改变了此后十余年全球制药业在临床早期的“Go/No-go”决策逻辑。

光速范式，少就是多

精简管线、“三大支柱”重塑研发决策的同时，辉瑞深刻意识到，必须要从根本上改进其领导层的决策文化。

“我们做了大量工作，来反驳那种‘只要做更多同样的事情就能赢’的传统思维模式，因为那正是你深陷泥潭的源头。”Dolsten回忆道。为了彻底打破这种官僚主义和惯性思维，辉瑞甚至做出了一个罕见的举动——聘请了行为心理学家，来帮助高管和员工更好地理解和识别潜意识中的认知偏见，以推动更好、更多维的定量决策。

2020年，蜕变后的辉瑞迎来了一场终极检验——新冠疫情。

疫情发生后，辉瑞通过“光速行动”（Project Lightspeed），在不到一年的时间里推出了新冠疫苗（Comirnaty）和口服特效药（Paxlovid），这被公认为现代制药史和商业史上的奇迹。然而，众多分析都指出：“光速行动”绝不是由于疫情压力凭空产生的奇迹，而是对辉瑞过去十年（2010-2020）重塑R&D决策机制、去官僚化以及优化基础设施的结果。

辉瑞的疫苗产品组合在历史上一直具有很强的端到端开发成功率，处于行业领先地位：截至2020年底为56%，而行业的基准疫苗成功率为33-39%；而辉瑞十年来在研发决策和基础设施上的优化，为2020年新冠疫苗和特效药的“光速”研发奠定了基础。

辉瑞内部复盘指出，正是以下五个科学与运营的极高质决策，促成了这个光速时间线：

• 科学并行：摒弃传统的串行等待，在开展临床开发的同时并行进行临床前实验，从而极速选出用于III期开发的最佳候选疫苗。

• 选择对的伙伴：选择了一个在mRNA平台拥有深厚技术经验、且与辉瑞有着相似企业文化的外部伙伴（BioNTech）。这种科学上的契合是快速、无官僚主义决策的基础。

• “同一个团队”思维：坚决打破大型药企常见的组织孤岛。领导层坚定赋权，所有关键决策者高频开会，随时拍板以加快进程。

• 巨额风险投资与并行R&D：在科学数据仍然有限的时候，就敢于基于已有验证，在研发和制造上进行大规模的“风险投资”，用资金换取极其宝贵的时间。

• 无限制的端到端预算：在没有资源约束的情况下，为该项目提供了端到端预算的绝对资金支持。

在Dolsten任职期间，辉瑞获得了超过35种药物和疫苗的批准，但Comirnaty无疑是最耀眼的那一颗。仅在第一年就挽救了约1440万人的生命，帮助世界结束了这场大流行。同时，它也为辉瑞在2021年和2022年带来了约750亿美元的惊人销售额。

更深远的意义在于，“光速”范式让辉瑞的研发组织彻底盘活了已经就位的基建，并继续推动着内部的进化。虽然这种不计成本的极端范式无法适用于所有的常规产品组合，但辉瑞已经将某些关键的“光速”原则，精准应用到了其他精选产品管线中。

“我懂得了‘少即是多’的真谛，特别是当它迫使我们保持专注并做出高质量决策的时候。”总结辉瑞10年的研发转型，Dolsten的这句话发人深省。

参考资料：

1.Can the flow of medicines be improved? Fundamental pharmacokinetic and pharmacological principles toward improving Phase II survival"，Paul Morgan，Drug Discovery Today 2012

2.Achieving end-to-end success in the clinic: Pfizer's learnings on R&D productivity，Mikael Dolsten，Drug Discovery Today

3. Pfizer's R&D Chief On How Drug Research Is Evolving，Forbes

4. The Story Of Pfizer's R&D Turnaround, Life Science Leader

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回爱民 | 惠正奇医药创始人、董事长兼CEO

段石峥 | 中国远大集团投资管理总部副总经理

朱国广 | 东吴证券研究所联席所长、医药行业首席分析师（主持人）