抗体药物偶联物（ADC）的设计演进、作用机制与未来展望

前言

抗体药物偶联物（ADC）是一类将单克隆抗体的靶向能力与高效细胞毒性载荷相结合的抗肿瘤药物。其基本结构由抗体、连接子和药物载荷三部分组成，通过抗体识别肿瘤相关抗原，将具有较强细胞毒性的药物递送至肿瘤细胞，从而实现相对精准的抗肿瘤作用。

目前，全球ADC领域正处于高速扩展期，ADC已经成为肿瘤靶向治疗中发展最快的药物类别之一。随着抗体工程、连接子化学和新型载荷设计的不断突破，ADC在临床上正在产生深远的影响，为乳腺癌、肺癌、尿路上皮癌及血液系统恶性肿瘤等多种癌症患者提供了全新的治疗选择。本文将基于最近发表于Physiological Reviews的一篇系统综述[1]，深入探讨ADC的作用机制、核心组件的设计演进以及未来的发展方向，以期为临床医生和科研工作者提供学术参考。

图1 ADC的结构[1]

ADC如何实现“靶向递送”？

ADC发挥作用通常经历“靶点识别—肿瘤富集—内化—载荷释放—细胞杀伤”等过程。静脉给药后，ADC在循环系统中分布，并在一定程度上通过肿瘤血管通透性、组织结构及靶抗原表达等因素进入肿瘤组织。抗体与肿瘤细胞表面的靶抗原结合后，可促进ADC在肿瘤细胞表面的富集。

随后，部分ADC-抗原复合物通过受体介导的内吞进入细胞，并进一步转运至内体和溶酶体。在酸性环境或特定酶作用下，连接子发生裂解，释放活性载荷；载荷进入细胞质后，可通过抑制微管、损伤DNA、干扰DNA复制与修复等不同机制诱导肿瘤细胞死亡。不同ADC的具体作用模式与其抗体、连接子和载荷组成密切相关。

值得关注的是，ADC并不一定要求所有肿瘤细胞均具有高水平靶抗原。部分可膜透过的载荷在靶细胞内释放后，可进一步扩散至邻近抗原低表达甚至阴性的细胞，产生“旁观者效应”。这一机制为ADC应对肿瘤内靶抗原表达异质性提供了潜在途径。但与此同时，载荷向周围组织扩散也可能影响药物的组织分布和毒性，因此需要在设计阶段进行综合平衡。

图2 ADC与细胞结合、内化及有效载荷释放的机制[1]

ADC设计：从“三要素”到整体优化

ADC的治疗表现并非由单一结构决定，而是抗体、连接子、载荷以及药物抗体比（DAR）共同作用的结果。

• 抗体决定“靶向哪里”。理想靶点通常需要在肿瘤细胞中具有较高或特异性表达，同时具有适宜的内化特征，并尽可能减少正常组织表达所带来的潜在脱靶效应。近年来，HER2、Trop-2等靶点已经成为乳腺癌ADC研究的重要方向；与此同时，DLL3、B7-H3、CLDN18.2等新靶点也持续受到关注。

• 连接子决定“何时释放”。根据释放机制，连接子大体可分为可裂解和不可裂解两类。可裂解连接子可利用溶酶体内的蛋白酶、酸性环境或细胞内还原环境实现载荷释放；不可裂解连接子则通常依赖ADC进入细胞并经过抗体降解后形成活性代谢物。连接子需要在血液循环中保持足够稳定，同时在肿瘤细胞内实现有效释放，二者之间的平衡是ADC设计的重要环节。

• 载荷决定“如何杀伤”。目前ADC载荷主要包括微管抑制剂、DNA损伤类药物和拓扑异构酶抑制剂等。在目前已获批及临床开发中的ADC中，微管抑制剂和DNA损伤类载荷仍占较大比例，而拓扑异构酶Ⅰ抑制剂近年来发展迅速。以德曲妥珠单抗（T-DXd）为例，其采用DXd作为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂类载荷；戈沙妥珠单抗（SG）则采用SN-38作为载荷。不同载荷的作用机制和理化性质，为ADC在不同肿瘤及不同生物学特征患者中的开发提供了基础。

• 此外，DAR同样是影响ADC性能的重要参数。增加载荷数量理论上可以提高单位抗体所携带的药物量，但DAR过高也可能增加疏水性、聚集倾向以及血浆清除。因此，ADC设计并非简单追求更高DAR，而是需要在药物载量、稳定性、药代动力学和治疗窗之间取得平衡。

乳腺癌：ADC临床应用的重要领域

乳腺癌是ADC临床研发最活跃的肿瘤类型之一。目前，HER2和Trop-2等靶点相关ADC已经形成较为成熟的临床应用基础。

恩美曲妥珠单抗（T-DM1）是较早进入实体瘤临床应用的ADC之一，其以HER2为靶点、DM1为微管抑制剂类载荷，并采用不可裂解连接子。随后，T-DXd进一步推动了HER2靶向ADC的发展。DESTINY-Breast01研究为T-DXd在既往接受多线治疗的HER2阳性晚期乳腺癌中的应用提供了重要依据；随后DESTINY-Breast02和DESTINY-Breast03等研究进一步拓展了其临床证据。

值得注意的是，DESTINY-Breast04研究进一步探索了HER2低表达晚期乳腺癌这一既往缺乏明确HER2靶向治疗选择的人群。该Ⅲ期研究纳入557例患者，结果显示T-DXd组中位无进展生存期（PFS）为9.9个月，标准化疗组为5.1个月；中位总生存期（OS）分别为23.4个月和16.8个月。这一研究也推动了临床对HER2表达连续谱的进一步认识，即部分既往被归入HER2阴性的患者，仍可能存在具有治疗意义的低水平HER2表达。

Trop-2也是乳腺癌ADC领域的重要靶点。SG是一款靶向Trop-2的ADC，其以SN-38为载荷，通过可裂解连接子实现药物释放；ASCENT研究进一步评价了其在转移性三阴性乳腺癌中的临床价值。除此之外，围绕Trop-2的ADC研发仍在持续推进，反映出ADC治疗正在从单一靶点逐渐向多靶点、多载荷方向拓展。

需要指出的是，不同ADC的临床证据来自不同研究人群、治疗线次和研究设计，因此不能简单依据不同试验中的PFS、OS或客观缓解率直接进行疗效排序。当前更重要的是结合患者的疾病分型、既往治疗、靶抗原表达以及药物获批适应症进行合理选择。

ADC仍面临哪些挑战？

尽管ADC已经取得重要进展，但其治疗效果仍受肿瘤异质性、药物递送效率以及耐药等因素影响。首先，肿瘤内靶抗原表达并非均一，部分细胞可能存在靶抗原低表达或缺失，从而影响ADC的结合和内化。

其次，ADC耐药涉及多个环节。肿瘤细胞可通过下调或改变靶抗原表达、影响ADC内化和胞内运输、改变溶酶体处理过程、增加药物外排以及改变肿瘤微环境等途径产生耐药。因此，未来ADC治疗不能仅关注靶点本身，还需要进一步解析肿瘤细胞对ADC从结合到载荷释放整个过程中的适应性变化。

安全性同样是ADC开发需要持续优化的问题。由于抗体靶点在正常组织中也可能存在表达，加之部分载荷具有较强细胞毒性，ADC仍可能产生血液学、胃肠道、神经系统或其他器官相关不良反应。因此，提高肿瘤选择性、优化连接子稳定性和载荷释放效率，仍是改善ADC治疗窗的重要方向。

AI与数字病理学或成为下一阶段突破口

随着ADC靶点和结构不断复杂化，传统依靠单一生物标志物进行患者筛选的模式可能面临新的挑战。AI、机器学习和数字病理学正在被探索用于抗体－抗原相互作用预测、连接子和载荷设计，以及患者疗效预测。

尤其是在HER2低表达等连续性生物标志物领域，数字病理学有望提高IHC评分的一致性，并进一步识别肿瘤组织中靶抗原的空间分布。相关研究已经尝试利用计算病理学分析HER2表达水平以及肿瘤细胞和免疫细胞的空间关系，为ADC疗效预测提供更多信息。

不过，目前AI辅助ADC研发仍处于发展阶段。模型训练数据的规模、质量和人群代表性，以及算法预测结果的实验验证能力，仍是限制其临床转化的重要因素。因此，未来更可能形成“AI预测—实验验证—临床反馈—模型迭代”的闭环，而不是单纯依赖算法完成药物设计或患者筛选。

总结

ADC正在从传统的“抗体+细胞毒性药物”组合，逐渐发展为涉及靶点选择、抗体工程、连接子化学、载荷创新、偶联技术和精准患者筛选的系统性治疗平台。乳腺癌领域已经积累了HER2、Trop-2等多个靶点的临床实践经验，也推动了HER2低表达等新型治疗人群的识别。

未来ADC研发的核心仍在于提高治疗指数：一方面通过优化抗体、连接子、DAR和载荷，提高肿瘤组织中的有效药物递送；另一方面，通过解析靶抗原异质性、胞内运输和耐药机制，寻找更加可靠的疗效预测标志物。随着数字病理学、空间组学及AI等技术进一步融入ADC研发，ADC有望从“靶向递送细胞毒性药物”的治疗模式，逐步向更加精准、个体化的肿瘤治疗平台演进。

参考文献

[1]Cheung A, Liu Y, Chenoweth AM, et al. Antibody-drug conjugate design and mechanisms of action for cancer treatment: state of the art and beyond. Physiol Rev. 2026;106(3):1681-1756. doi:10.1152/physrev.00039.2025

审批编号：CN-194804

有效期至：2027-09-16

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撰写：Sineike

审校：River

排版：Zelda

执行：Zelda

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