Google DeepMind用AI智能体寻找新抗菌肽：从数百万蛋白到实验候选

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抗菌药物的耐药性不断加剧，新型抗菌分子的发现却仍是一项耗时的工作。天然蛋白质序列数据库积累了海量生物信息，但其中相当一部分蛋白的功能尚不明确。它们可能蕴藏着新的抗菌活性，却很难仅凭已知序列注释被识别出来。

10月15日，Google DeepMind 发布了一篇技术演示文章，展示如何利用其 AI 开发平台 Google Antigravity，寻找潜在的抗菌肽（AMPs）。研究者将目标设定为发现肺炎假链球菌（Streptococcus pseudopneumoniae）中的新型抗菌肽，再由 AI 协助完成数据库检索、候选筛选、结构比较、基因组邻域分析和实验方案设计。团队筛出的一种候选细菌素，已经进入湿实验验证阶段。

原文链接：https://deepmind.google/blog/accelerating-antimicrobial-discovery/

寻找新抗菌肽

工作的起点来自于蛋白质数据库中大量未充分注释的序列。

随着基因组和宏基因组测序不断扩展，公共数据库积累了大量天然氨基酸序列，但序列被测定出来，并不意味着研究人员已经知道它的功能。尤其是与已知蛋白差异较大的序列，传统的相似性检索可能难以直接给出可靠注释。

Google 开发的 ProtNLM（Protein Natural Language Model）正是为此设计的模型。它通过学习氨基酸序列与生物学功能描述之间的联系，尝试直接从序列推断蛋白质可能承担的功能。Google DeepMind 此次介绍的工作流利用这一能力，从 UniProt 数据库中的数百万条记录出发，将庞大的搜索空间逐步缩小到值得进一步调查的候选蛋白。

图示：ProtNLM 概述，该流程可将原始氨基酸序列翻译为自然语言生物注释，适用于未审查的 UniProtKB/TrEMBL 条目。

智能体并不能凭借单一模型的预测就认定某条序列具有抗菌功能。它还需要继续查询其他数据库、比较蛋白质结构，并检查候选基因周围的遗传信息，以积累彼此独立的证据。

层层筛选

演示中，智能体找到了一种长 97 个氨基酸、属于乳酸菌素 972 家族的细菌素候选，UniProt 编号为A0A0U0D591。

第一步是检查序列的新颖性。研究者引导智能体通过 EMBL-EBI 提供的 BLAST 服务，将候选序列与经过人工审阅的 Swiss-Prot 蛋白记录进行比对。结果显示，它没有与这些已审阅蛋白形成有意义的序列同源匹配。这为候选的独特性提供了线索，但序列相似性不足以单独证明它具有新的生物学功能。

接下来，智能体转向三维结构证据。它从 AlphaFold 蛋白质结构数据库获取候选蛋白的预测结构，再与已有实验解析的蛋白结构进行检索、叠合和比较。候选蛋白的整体折叠与一种已知细菌素相似，为 ProtNLM 给出的功能判断补充了结构层面的支持。

图示：AlphaFold 蛋白质结构数据库。相关链接：https://alphafold.ebi.ac.uk/

第三条线索来自基因组邻域。检查候选基因周围的序列，发现它位于一个较紧密的基因组织区域：候选基因位于紧密耦合的操纵子上游，仅比一个 ABC 转运蛋白通透酶基因及其潜在配套 ATP 结合蛋白高出 6 个碱基对；附近还有另一个已注释的细菌素基因和一个 XRE 转录调控因子。这样的基因组合为候选参与某种细菌素系统提供了背景证据。

序列比对、结构相似性和基因组邻域三类证据相互补充，让研究者能够更有依据地判断候选是否值得投入实验资源。它们仍然属于计算和生物信息学层面的证据，最终的抗菌活性需要由实验确认。

得到候选分子后，智能体继续整合相关文献，提出可能的作用机制及潜在作用对象。已有研究线索提示，这类候选可能通过干扰细菌细胞分裂发挥作用，其预测活性范围还可能涉及多种耐药病原体，包括与呼吸道感染有关的病原体。

它随后把计算分析转化为实验计划，涵盖候选蛋白的表达、抗菌药物敏感性测试、靶标结合或作用验证，以及体外毒性测试。DeepMind 表示，这一候选与同一流程中发现的其他候选物都已进入湿实验验证，实验结果将决定前期预测是否成立。

三维结构查看器

此次发布还介绍了一项集成在 Google Antigravity 中的新工具：Biomolecular Structure Viewer（生物分子结构查看器）。

蛋白质结构分析往往需要在数据库、结构预测软件和独立的三维可视化软件之间来回切换。新的查看器试图把这些步骤放进同一个工作环境，让研究者与智能体共同查看和标注蛋白质结构。

视频链接：https://mp.weixin.qq.com/s/m77tHmceILUp_102RERWPA

图示：嵌入 Antigravity 的结构查看器。

智能体可以调取 AlphaFold 数据库中的结构，或加载研究者自己的预测模型，在三维视图中突出显示与当前假设有关的功能区域。反过来，研究者也可以在特定氨基酸残基或结合口袋附近做标记、添加注释，再让这些空间信息同步回智能体的分析上下文，继续围绕具体结构提出问题。

例如，研究者可以直接标出一段 β 链，并询问它可能如何影响蛋白与细菌细胞壁相关分子的结合。AI 便能够结合当前查看的结构区域继续分析，而不必只围绕一段脱离空间背景的文字描述展开推理。

小结

过去的相关工作通常需要手动编写数据库查询脚本、导出序列和结构文件、切换不同的分析软件，再由研究者整合文献并设计实验。Antigravity 把这些分散环节集中到同一工作流中，让研究者更快地从大量候选推进到少数值得实验验证的目标

本次研究仅代表着 AI 参与完成了一条完整的抗菌肽候选候选蛋白的序列、结构和基因组背景为它提供了合理的研究依据，后续抗菌活性、作用机制和毒性仍然需要实验检验。随着验证结果积累，这套流程能否稳定筛出更高质量的候选物，也将成为衡量其实际研发价值的关键。