J Adv Res｜更快抗抑郁的新靶点！军科院李云峰团队揭示S1R/5‑HT1AR 异源复合物介导快速抗抑郁样效应

许多抑郁症患者常被告知抗抑郁药要几周才起效，等待的那段时间格外煎熬。为什么现有药物起效这么慢？能不能找到起效更快的新靶点？

2026年10月10日，军事医学研究院李云峰团队在《Journal of Advanced Research》上发表研究“Parvalbumin cell state dynamics regulate gamma oscillations and are disrupted in Alzheimer’s disease”。

该研究鉴定出小鼠脑内 Sigma‑1 受体与 5‑HT1AR 形成异源复合物，S1R 激活促进 5‑HT1AR 膜转运并增强复合物形成，减弱 5‑HT1AR 对 GIRK 通道的激活、防止 mPFC 锥体神经元过度超极化，从而去抑制中缝背核 5‑HT 至前额叶皮层环路（DRN5‑HT‑mPFCpyr）；破坏该复合物诱发抑郁样行为，化学遗传激活该环路可逆转，揭示了 S1R 介导快速抗抑郁样效应的机制。

核心亮点速览

• 鉴定S1R/5-HT1AR异源复合物，主要定位于中缝背核（DRN）
  

• S1R激活 → 促进5-HT1AR膜转运、增强复合物形成 → 减弱GIRK通道激活
  

• 防止mPFC锥体神经元过度超极化 → 去抑制DRN5-HT→mPFC环路

• S1R激动剂SA-4503在慢性应激小鼠中发挥快速抗抑郁样效应

S1R和5-HT1AR是否存在直接的分子互作？

研究用原位邻近连接（PLA）、免疫共沉淀与 FRET 证实， S1R 与 5‑HT1AR 在细胞及神经元中共表达并形成异源复合物，主要定位于中缝背核（DRN）。

S1R 激动剂 SA‑4503 促进 5‑HT1AR 向质膜转运、增强复合物形成，且该复合物能抑制 5‑HT1AR 对 forskolin 诱导的 CREB 信号的抑制作用。在慢性束缚应激（CRS）抑郁样小鼠中，SA‑4503 发挥快速抗抑郁样效应（改善糖水偏好、悬尾与强迫游泳），其效应可被 S1R/5‑HT1AR 拮抗剂及阻断复合物的 TM 肽取消；复合物水平与糖水偏好正相关。

因此，S1R与5-HT1AR形成异源复合物（主要定位DRN）；SA-4503促进复合物形成并发挥快速抗抑郁样效应；TM肽可阻断。

复合物如何影响神经元电活动？

电生理显示，单独给予5‑HT1AR 激动剂 8‑OH‑DPAT 会通过激活 G 蛋白门控内向整流钾通道（GIRK）使 mPFC 锥体神经元过度超极化、抑制放电；而S1R 激动剂 SA‑4503 与 5‑HT1AR 激动剂联用时，能显著减小 5‑HT1AR 诱发的 GIRK 电流、提高输入阻抗并阻止过度超极化，该作用可被 TM 肽逆转。

在中缝背核 5‑HT 神经元上，S1R/5‑HT1AR 激动剂浴液灌流同样改变其放电特性，提示复合物在 DRN 及 mPFC 双层调控神经活动。

DRN5‑HT‑mPFCpyr环路介导快速抗抑郁样效应

在体钙成像与病毒示踪显示，向 DRN 注入 TM 肽破坏复合物后，DRN 投射的 mPFC 神经元钙活动改变，并诱发小鼠悬尾不动时间增加，同时 DRN 内 c‑Fos⁺5‑HT 神经元减少；而化学遗传激活 DRN 5‑HT 神经元→mPFC 投射可逆转 TM 肽诱导的行为缺陷，说明该环路去抑制是 S1R 介导快速抗抑郁样效应的关键通路。

因此，破坏复合物→DRN5-HT→mPFC环路活动下降、诱发抑郁样行为；激活该环路可逆转抑郁样行为。

总结全文

该研究揭示 Sigma‑1 受体通过与其结合成 S1R/5‑HT1AR 异源复合物，减弱 5‑HT1AR 对 GIRK 钾通道的激活、阻止 mPFC 锥体神经元过度超极化，从而对 DRN5‑HT‑mPFCpyr 环路产生去抑制效应，驱动快速抗抑郁样行为；破坏该复合物可致抑郁样表型，化学遗传激活该环路可逆转。这为 S1R 作为快速起效抗抑郁药的新靶点提供机制支撑。

简言之，S1R + 5-HT1AR → 异源复合物 → 保护DRN→mPFC环路 → 快速抗抑郁。

小编寄语：

这项研究为快速抗抑郁药的开发提供了一个全新的靶点：S1R/5-HT1AR异源复合物。它与传统单胺假说、NMDA假说都不同，但可能提供更快起效的路径。更值得期待的是，S1R激动剂SA-4503在慢性应激小鼠中发挥了快速抗抑郁样效应，意味着快一点走出低谷或许不是奢望。当然，从动物实验到真正可用的药物还有很长的路要走，但这个新靶点，至少为抑郁治疗多开了一扇窗。

https://doi.org/10.1016/j.jare.2026.10.031