Nature | 杨绘等揭示人脑前额叶全生命周期的分子变化规律

背外侧前额叶皮层（DLPFC）在工作记忆和执行控制中发挥重要作用，其功能异常与精神分裂症、阿尔茨海默病等多种脑疾病密切相关。该脑区的突触重塑可延续至成年早期，其结构与功能也随衰老发生变化。因此，从全生命周期视角研究这一脑区，有助于理解相关脑功能及疾病易感性。近年来，单细胞转录组技术深化了对人脑细胞多样性及其基因表达特征的认识。然而，已有研究多聚焦于特定年龄阶段或疾病脑组织。不同细胞的基因表达从发育到衰老如何变化，以及这些变化与疾病遗传风险有何联系，仍有待厘清。

近日，来自美国西奈山伊坎医学院的Panos Roussos团队在Nature杂志上发表题为Lifespan single-cell transcriptomic atlas of the human prefrontal cortex的论文。研究结合单核RNA测序与多层次分析，系统解析了人脑前额叶从婴儿期到晚年的转录特征，揭示了三阶段分子变化模式，以及不同细胞的表达变化与精神疾病和神经退行性疾病遗传风险之间的联系。研究还发现，晚年胶质细胞出现免疫与应激相关重编程，神经元和胶质细胞的昼夜节律也发生重塑。

前额叶转录变化呈现三阶段模式

在PsychAD联盟框架下，研究人员对284名神经典型供体的DLPFC组织开展单核RNA测序。供体年龄覆盖婴儿期至97岁，共获得超过130万个细胞核的转录组。分年龄阶段的分析显示，细胞组成变化主要集中于发育期和成年早期，约24岁后，多数细胞亚类的比例变化明显减缓。

基因表达则呈现三阶段模式：发育期有大量基因的表达随年龄变化，以神经元中的变化最为突出；成年早期和中期相对稳定；晚年变化再次增多，并主要集中于胶质细胞。主要的年龄相关表达变化在独立数据集中得到验证。

不同细胞的生命周期表达规律

鉴于发育期和晚年的年龄相关表达变化最为明显，研究人员进一步将年龄作为连续变量，通过非线性轨迹建模，描绘基因表达在全生命周期中的变化，并识别出10类轨迹。发育期神经元中的年龄相关差异表达基因主要集中于两类轨迹，其中一类包含随年龄下调的基因，富集于突触信号传递和中枢神经系统发育等过程。晚年的年龄相关差异表达基因则呈现多种变化模式，部分上调轨迹中的基因与神经及免疫相关疾病的遗传风险有关，其中一类轨迹突出反映了胶质细胞的免疫反应和干扰素信号。主要表达轨迹在独立数据集中得到验证。

此外，研究人员比较了不同细胞亚类的年龄相关表达变化，发现这些变化随年龄增长更趋一致，在晚年兴奋性神经元中尤为明显。相关基因富集于DNA修复和RNA剪接等过程，提示不同神经元亚类可能共享维持细胞完整性的分子机制。

细胞谱系表达程序的疾病关联与空间特征

在描绘基因表达随年龄变化的基础上，研究人员整合已发表的早期发育数据，进一步开展拟时序分析，重建不同细胞谱系从发育到衰老的状态轨迹。在此基础上，识别相关基因模块，并分析其功能、疾病遗传关联和空间分布。

星形胶质细胞和小胶质细胞的发育相关模块涉及神经系统发育，衰老相关模块则分别更多涉及细胞因子响应和免疫功能，并与神经及免疫相关性状有关。沿少突胶质细胞谱系，精神疾病相关遗传风险主要与前体细胞相关，阿尔茨海默病相关遗传风险则与成熟少突胶质细胞相关；其发育相关模块涉及突触传递，衰老相关模块则涉及髓鞘形成和蛋白质定位等过程。兴奋性和抑制性神经元的发育相关模块涉及神经系统发育和突触功能，其生命周期轨迹持续呈现精神疾病相关遗传关联。

空间转录组分析进一步验证了这些表达模块的解剖分布。小胶质细胞和少突胶质细胞的发育相关模块广泛分布于皮层，而衰老相关模块在白质中富集。星形胶质细胞亚型相关模块也呈现灰、白质分布差异，兴奋性神经元的相关表达模块则呈现与其所在皮层位置相符的空间分布。

晚年神经元与胶质细胞的昼夜节律重塑

在分析这些基因模块的潜在转录调控网络时，研究人员发现了与昼夜节律同步有关的通路。考虑到节律紊乱与衰老的联系，研究人员进一步利用供体的死亡时间信息，重建基因表达的24小时节律，比较成年早期和中期合并组与晚年组的差异。成年早期和中期合并组中，神经元核心时钟基因的表达峰值时间较为一致；到了晚年，这些节律明显减弱，不同细胞亚类之间的峰值时间也更为分散。差异节律与通路分析进一步显示，晚年小胶质细胞和少突胶质细胞出现新的应激相关节律，涉及未折叠蛋白响应等过程。

该研究通过整合全生命周期的表达轨迹、疾病遗传关联及空间分布分析，揭示了成年神经元的相对转录稳定性、晚年胶质细胞的免疫与应激相关重编程，以及随年龄发生的昼夜节律重塑，为理解正常脑衰老及其与疾病易感性的联系提供了新的线索。

美国西奈山伊坎医学院的杨绘博士、Tereza Clarence博士及匹兹堡大学医学院的Madeline R. Scott博士为本文的共同第一作者。Panos Roussos教授与Kiran Girdhar助理教授为本文的共同通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10271-7

PsychAD专题合集：https://www.nature.com/collections/jfibicjjjg

制版人： 十一

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