Mol Cell | 吕文新等揭示去泛素化酶OTULIN调控LUBAC功能和炎症信号新机制

炎症是机体抵御病原体入侵的重要防御机制，但过度的炎症反应也可能造成组织损伤、危及生命。肿瘤坏死因子（TNF）是驱动炎症反应的重要细胞因子，其下游信号受到多层次的精细调控【1】。其中，甲硫氨酸1位连接的线性泛素链（Met1-linked ubiquitin chains，Met1-Ub）能够作为重要的信号平台，参与调控相关蛋白的募集与TNF受体信号复合物的稳定性【2，3】。

线性泛素链组装复合物（linear ubiquitin chain assembly complex，LUBAC）能够生成Met1-Ub，促进TNF受体下游信号传递，并激活NF-κB炎症信号通路【3】。去泛素化酶OTULIN则能够特异性去除Met1-Ub，从而限制线性泛素介导的免疫信号【3】。既往研究已表明，OTULIN酶活性在维持炎症稳态中发挥重要作用。然而，除了依靠自身的催化活性外，OTULIN是否还存在其他分子机制参与炎症调控？尤其是，OTULIN与LUBAC的直接相互作用是否具有独立的生理功能，目前尚不清楚。

2026年10月15日，哥本哈根大学LEO基金会皮肤免疫研究中心的吕文新和Mads Gyrd-Hansen团队在Molecular Cell发表题为The binding of OTULIN restrains LUBAC activity to prevent TNF-driven immunopathology的文章，揭示了OTULIN-LUBAC相互作用的分子机制：两者的物理结合能够限制LUBAC自身的泛素化及其活性，从而为TNF介导的炎症反应设置一道关键“分子刹车”，保护机体免受过度炎症及免疫病理损伤。

为明确OTULIN与LUBAC相互作用的生理意义，研究人员构建了OTULIN Y56A点突变小鼠。该突变破坏了OTULIN与LUBAC的结合，但保留了OTULIN的催化能力，为解析二者相互作用的独立功能提供了重要模型。值得注意的是，这些突变小鼠能够存活，且在基础状态下并未表现出显著的自发性免疫异常。然而，仅需低剂量TNF刺激，突变小鼠便迅速出现了体温下降和严重的全身炎症反应（包括血清中的炎症因子TNF、IL-6和CXCL1的显著升高），并在数小时内死亡。进一步研究发现，RIPK1抑制剂Nec1s并不能挽救TNF诱导的突变小鼠死亡，揭示这一致死表型不能简单归因于RIPK1介导的细胞死亡。与此同时，TNF刺激2.5小时后，突变小鼠的小肠隐窝区域出现大量肠上皮细胞凋亡。广谱抗生素处理则可在一定程度上降低小鼠对TNF的敏感性，提示肠道微生物可能参与并加剧了这一过程中的炎症反应及组织损伤。

分子机制上，破坏二者的相互作用后，LUBAC相关组分，尤其是HOIL-1上的泛素化修饰显著增强。此前，LUBAC自身泛素化被认为具有抑制其活性的作用【4】，但这一观点缺乏直接的实验证据。通过进一步的生化实验，研究人员发现，自身泛素化的LUBAC反而具有更强的Met1-Ub组装能力。这一结果为理解OTULIN-LUBAC相互作用的功能提供了关键线索：OTULIN通过与LUBAC直接结合，限制其自身泛素化及活性，从而约束其向其他信号蛋白上添加Met1-Ub的能力。

尽管OTULIN本身不会被募集到TNF受体信号复合物中，但它能够通过限制LUBAC活性，间接影响该复合物的泛素化水平。研究人员发现，在OTULIN Y56A突变细胞中，TNF受体信号复合物上的Met1-Ub水平显著升高，其中TNFR1上的泛素化变化尤为明显。与此同时，依赖Met1-Ub募集的信号调节蛋白(包括NEMO-IKK复合物及 ABIN-1/2) 也随之增加，并伴随着IKKβ磷酸化增强和下游NF-κB信号活性升高。此外，Met1-Ub水平升高还使TNF受体信号复合物更加稳定，并对TNF诱导的细胞死亡表现出更强的抵抗能力。

研究人员随后利用单核细胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes）感染模型，进一步考察这一机制在宿主免疫反应中的作用。与对照小鼠相比，OTULIN Y56A突变小鼠在感染后表现出更明显的体重下降及全身炎症反应，但其肝脏和脾脏中的细菌负荷却与对照小鼠相近。这提示突变小鼠更严重的病理表现并非简单源于细菌增殖增加，而是与宿主的免疫病理损伤加重有关。这一发现进一步表明，放大炎症信号并不意味着增强抗感染防御；相反，适当控制炎症强度，对于防止过度免疫反应引起的组织损伤同样至关重要。

OTULIN与LUBAC的结合异常与人类炎症性疾病之间也有联系。论文讨论了人类OTULIN R57C突变与复发性坏疽性脓皮病（pyoderma gangrenosum）之间的联系【5】。该突变位于与LUBAC相互作用相关的区域，相关患者的临床症状及其对TNF中和治疗的反应，为理解OTULIN-LUBAC相互作用异常与炎症性疾病之间的联系提供了线索。

OTULIN通过结合LUBAC限制其功能和炎症信号的模式图

综上，该研究揭示了OTULIN调控炎症信号的一项重要机制：不同于通过催化活性去除线性泛素链，OTULIN还能通过直接结合LUBAC，限制其自泛素化及线性泛素链组装活性，从而约束TNF信号，减轻过度炎症引起的组织损伤。这一发现拓展了我们对OTULIN功能的认识，并提示进一步研究调控OTULIN-LUBAC相互作用的分子机制，或有助于为炎症性疾病的治疗提供新的思路。

https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(26)00704-5

制版人： 十一

参考文献

[1] van Loo, G., and Bertrand, M.J.M. (2023). Death by TNF: a road to inflammation.Nat. Rev. Immunol.23, 289–303.

[2] Hrdinka, M., and Gyrd-Hansen, M. (2017). The Met1-Linked Ubiquitin Machinery: Emerging Themes of (De)regulation. Mol. Cell 68, 265–280. 10.1016/j.molcel.2017.09.001.

[3] Fiil, B.K., and Gyrd-Hansen, M. (2021). The Met1-linked ubiquitin machinery in inflammation and infection.Cell Death Differ.28, 557–569.

[4] Heger, K., Wickliffe, K.E., Ndoja, A., Zhang, J., Murthy, A., Dugger, D.L., Maltzman, A., de Sousa e Melo, F., Hung, J., Zeng, Y., et al. (2018). OTULIN limits cell death and inflammation by deubiquitinating LUBAC.Nature559, 120–124.

[5] Swaminathan, B., Gil, H.M., Bhattad, S., Janardhanan, J., Mejía Baltodano, G., Mariskanish, C., Basaria, S., Choi, J.M., Liu, Q., Scheepmaker, L.M., et al. (2026). Pyoderma gangrenosum caused by the molecular uncoupling of OTULIN catalytic activity and LUBAC binding.Nat. Immunol.27, 1619–1632.

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