CLDN18.2在胃癌化疗联合免疫治疗中的动态演变与微环境重塑：从静态标志物到动态治疗靶点

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在基线CLDN18.2阳性者中，一周期化疗后约40%表达丢失；总体配对队列中约20%–24%发生双向转换，阴性转阳者常伴纤维化TME重塑。

胃癌是全球范围内发病率与死亡率均较高的恶性肿瘤，局部晚期不可切除或转移性胃癌的一线治疗长期以氟尿嘧啶/铂类化疗为基础。近年来，免疫检查点抑制剂的加入改变了治疗格局，抗PD-1单抗联合化疗已成为人表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期胃癌的一线标准方案之一；在HER2阳性晚期胃癌中，抗HER2治疗联合化疗及免疫治疗也展现出临床获益。然而，尽管治疗手段不断丰富，胃癌患者的总体预后仍不理想，寻找更精准的生物标志物及治疗靶点始终是临床研究的重点。

Claudin18.2（CLDN18.2）是紧密连接蛋白家族成员，主要表达于胃黏膜上皮，并在恶性转化过程中得以保留。由于肿瘤组织中紧密连接结构破坏，CLDN18.2可能更充分暴露于细胞表面，使其成为具有吸引力的治疗靶点。既往研究报道，CLDN18.2在胃癌及胃食管结合部腺癌中的阳性率约为35%–40%[1]，且与弥漫型组织学类型相关。针对CLDN18.2的单克隆抗体联合化疗已在III期随机试验中显示出生存获益，推动该靶点进入临床实践；同时，细胞治疗、双特异性抗体及抗体药物偶联物等新型策略也在早期探索中。然而，CLDN18.2表达具有高度异质性，原发灶与转移灶之间、肿瘤内部不同区域之间均可能存在表达差异。更重要的是，在化疗联合免疫治疗的动态压力下，CLDN18.2表达是否发生变化、这种变化与肿瘤微环境（TME）之间存在何种关联，目前仍缺乏系统研究。

在此背景下，一项前瞻性单臂II期临床试验，对晚期胃癌患者接受一线氟尿嘧啶/铂类化疗序贯抗PD-1治疗的配对肿瘤活检样本进行了系统分析[1]。该研究结合免疫组化、全转录组测序、全外显子测序及单细胞RNA测序，旨在评估CLDN18.2在化疗联合免疫治疗过程中的动态变化，并探索CLDN18.2阳性胃癌的独特TME特征及分子相关性。研究试图回答的核心问题是：CLDN18.2能否作为固定不变的生物标志物，还是会在治疗压力下发生动态演变？这种演变对治疗策略的制定具有怎样的提示意义？

研究结果

CLDN18.2阳性胃癌的分子与免疫微环境特征

该研究共纳入57例基线CLDN18.2表达可评估的晚期胃癌患者，其中40.4%为CLDN18.2阳性，与既往大型临床试验报道的阳性率高度一致。CLDN18.2阳性与弥漫型组织学类型及更高的PD-L1联合阳性评分（CPS）显著相关：CLDN18.2阳性组中65.2%的患者CPS≥5，显著高于阴性组的26.5%（p=0.006）。在EBV阳性胃癌中，三例中有两例为CLDN18.2阳性，且均呈现CPS≥5的高表达状态；MSI-high肿瘤中亦有一例为CLDN18.2阳性。HER2阳性与CLDN18.2共表达率为7.0%，略高于既往报道的4%–5%。这些结果表明，CLDN18.2阳性胃癌并非孤立亚群，而是与其他分子标志物存在复杂交织。

全转录组分析进一步揭示了CLDN18.2阳性肿瘤的TME特征。在40例同时接受全转录组测序与CLDN18.2免疫组化检测的患者中，CLDN18.2 RNA与免疫组化评分呈正相关（Pearson p<0.001）。基因集变异分析显示，免疫及炎症相关通路在CLDN18.2阳性组中显著激活，同时Tie2介导的血管生成、TGF-β/BMP信号通路及基质重塑相关基因集也高度富集。基于TME分子功能肖像算法的分型显示，CLDN18.2阳性肿瘤中纤维化亚型占比达66.7%，显著高于阴性组的33.3%。T细胞运输与基质重塑的功能评分在CLDN18.2阳性组中显著升高（Mann-Whitney U检验，p<0.05），提示该亚型TME以免疫细胞浸润与基质屏障并存为特征。此外，乙酰胆碱、钙信号及磷脂酶介导信号等与紧密连接完整性和上皮屏障稳态相关的通路在CLDN18.2阳性组中下调。这种“免疫激活与纤维化重塑并存”的格局，可能解释为何部分CLDN18.2阳性肿瘤对单纯免疫治疗反应有限，并为联合靶向肿瘤细胞与基质微环境的策略提供了理论线索。

单细胞水平揭示的免疫抑制网络

单细胞RNA测序分析进一步解析了CLDN18.2阳性TME的细胞组成与分子互作。在141416个细胞中，研究者鉴定出53210个上皮细胞，免疫分析部分展示91296个细胞；CLDN18.2阳性肿瘤样本11例、阴性19例、配对正常样本20例。CLDN18表达水平与免疫组化评分梯度高度一致。值得注意的是，正常上皮细胞中CLDN18表达高于CLDN18.2阴性肿瘤（评分为0），而CLDN1在CLDN18.2阳性肿瘤细胞中高表达，TJP2在正常上皮中更丰富，ACTB与TJP1异常表达，提示肿瘤恶性转化过程中紧密连接分子表达谱发生重塑。差异表达分析将CD44鉴定为CLDN18.2阳性肿瘤细胞中显著上调的标志物。CD44作为胃癌干性及上皮-间质转化的经典标志物，与肿瘤侵袭、转移及治疗耐药密切相关，同时与免疫浸润程度相关；bulk RNA测序验证也支持CD44与CLDN18.2的关联。

免疫细胞亚群分析显示，CLDN18.2阳性肿瘤中髓系细胞及T细胞总体比例显著增加。髓系细胞中，M1样巨噬细胞与肥大细胞呈现显著但方向相反的差异分布；CLDN18.2阳性肿瘤总巨噬细胞中IL-6表达升高，提示这一促炎因子可能介导了CLDN18.2过表达与上皮屏障破坏之间的关联。T细胞亚群中，CLDN18.2阳性组调节性T细胞中位比例呈升高趋势（14.06% vs 9.56%），虽未达统计学显著性，但提示免疫抑制性TME特征。尤为重要的是，CD4+ T细胞中LGALS3（galectin-3）表达在CLDN18.2阳性肿瘤中显著上调，且与肿瘤细胞CD44表达呈正相关（Spearman r=0.649，p=0.04）。此外，LGALS9与CD44亦呈正相关，且不依赖于CLDN18.2状态（Spearman r=0.413，p=0.029）。Galectin-3作为免疫调节性凝集素，可抑制T细胞效应功能并增强肿瘤侵袭性，其与CD44的交叉对话提示了一条潜在的免疫抑制轴。CLDN18.2阳性且CPS≥5的肿瘤中耗竭性CD8+ T细胞比例显著高于CPS<5者，进一步支持免疫激活与免疫抑制并存的复杂TME格局。

化疗联合免疫治疗中的动态转换与生存关联

在29例具有基线与第一周期化疗后配对活检样本的患者中，CLDN18.2表达呈现显著动态变化。基线阳性10例中，4例（40%）表达丢失，6例维持阳性；基线阴性19例中，3例（10.3%）转为阳性。总体配对队列中，22例（76%）表达稳定，14%丢失，10%获得；所有3例阴性转阳性患者均为低黏附性癌，其TME在化疗联合免疫治疗后向纤维化亚型重塑，提示基质重塑可能促进CLDN18.2重新表达。在10例具有完整三时点配对活检的患者中，6例FU1阴性者至FU2仍为阴性，2例加用抗PD-1后持续表达。PD-L1 CPS在化疗联合免疫治疗过程中发生变化，但与CLDN18.2表达转换无显著关联。

生存分析显示，基线CLDN18.2阳性与阴性组的总生存无显著差异（中位OS 20.0个月 vs 18.3个月，p=0.939）。CLDN18.2与PD-L1双阴性患者的中位OS为12.7个月，在数值上低于其他亚组，但差异未达统计学显著性。在联合日本一项生物标志物研究中74例接受一线化疗联合抗PD-1治疗的患者后，CLDN18.2阳性状态对无进展生存及总生存均无显著影响。这些结果提示，基线CLDN18.2状态本身可能不足以独立预测化疗联合免疫治疗的生存获益，而动态监测及与其他生物标志物的联合评估可能更为重要。

总结

该研究通过前瞻性临床试验的配对活检样本与多组学整合分析，揭示了CLDN18.2在胃癌化疗联合免疫治疗过程中并非固定不变的生物标志物，而是呈现约20%–24%的动态转换率。CLDN18.2阳性肿瘤具有独特的TME特征——免疫细胞浸润与纤维化基质重塑并存，CD44-galectin-3轴可能作为潜在的免疫抑制机制参与其中。这些发现提示，单次基线活检可能不足以准确评估CLDN18.2状态以指导治疗决策，系列生物标志物监测对于优化CLDN18.2靶向治疗策略具有潜在价值。同时，CLDN18.2阳性TME中免疫激活与免疫抑制通路的共存，为联合靶向肿瘤细胞与基质微环境的组合治疗策略提供了理论依据。然而，该研究样本量有限，CLDN18.2表达转换与TME重塑之间的因果关系尚待更大规模队列及机制研究验证，galectin-3/CD44轴作为治疗靶点的可行性也需进一步临床前及临床研究探索。总体而言，该研究将CLDN18.2从静态生物标志物推向动态治疗靶点的讨论范畴，为胃癌精准治疗提供了新的思考方向。

参考文献：

[1] Lim SH, et al. Dynamic modulation of claudin18.2 expression and remodeling of the tumor microenvironment in gastric cancer during chemo-immunotherapy. J Immunother Cancer. 2025 Sep 29;13(9):e012683.

审批编号：CN-196902有效期至：2027-10-12

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