从分子机制到联合治疗：透明细胞肾癌的诊疗演进与精准探索

*仅供医学专业人士阅读参考

透明细胞肾癌的治疗格局在过去二十年发生深刻变革。

肾癌是泌尿系统常见恶性肿瘤之一，透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是肾癌最主要的组织学类型，约占肾细胞癌病例的75%。在治疗方面，细胞毒化疗对肾癌几乎无效，细胞因子治疗应答亦有限。随着VHL基因失活驱动缺氧诱导因子（HIF）与血管内皮生长因子（VEGF）通路激活这一关键发现的问世，以抗血管生成为核心的靶向治疗及随后的靶免联合方案，重塑了晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的治疗格局。

本文基于Cancers (Basel) 上发表的一项题为“Clear Cell Renal Cell Carcinoma: From Biology to Treatment”的研究[1]，系统梳理其分子机制、靶向治疗演进与联合治疗策略，为临床理解与实践提供参考。

VHL–HIF通路与透明细胞肾癌的分子基础

1993年，位于染色体3p25的失活VHL基因被阐明，这一发现常被视为理解ccRCC核心生物学的关键。据估计，VHL活性缺失在ccRCC中的发生率高达90%[1]。在正常条件下，VHL基因是关键的抑癌基因，可抑制细胞增殖、血管生成与细胞分化。而VHL基因失活可导致HIF上调，进而促进促血管生成通路的激活。

HIFs是一类调控包括VEGF在内上千个靶基因表达的转录因子。功能正常的VHL蛋白介导HIFs的泛素化与降解。而在低氧条件下，VHL蛋白无法将HIF-α识别为底物，使其得以形成异二聚体，促进缺氧反应元件的转录。VHL的失活可通过染色体缺失、高甲基化或基因突变发生。VEGF则是HIF调控的重要靶基因，在ccRCC患者中大量产生。正是对这一生物学机制的认识，推动了针对VEGF通路治疗药物的研发。

以VEGF/VEGFR通路为靶点的治疗演进

VEGFR轴是转移性肾细胞癌的关键治疗靶点。VEGFR是一个包含VEGFR1、VEGFR2与VEGFR3的受体家族，肾癌细胞大量产生的VEGF通过与VEGFR结合，驱动肿瘤血管生成。

2005年前后，首批口服VEGFR酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）经FDA批准，开启了晚期肾癌靶向治疗时代。一项针对接受抗VEGFR/VEGFR药物治疗的患者与接受安慰剂或细胞因子治疗的患者进行的荟萃分析显示，前者死亡风险显著降低13%（HR 0.87；95%CI：0.8–0.95）[2]。另一项涵盖14,521例符合条件患者（其中4,149例为转移性肾细胞癌患者）的荟萃分析表明，在靶向治疗时代，患者的总生存期（OS）有所改善（HR 0.87；95%CI：0.84–0.91），包括ccRCC（HR0.76；95% CI: 0.72–0.80）[3]。

免疫治疗与联合策略的兴起

肾癌具有较强的免疫原性。基于RNA及T细胞受体测序的研究发现，ccRCC的免疫微环境（TME）中肿瘤浸润性CD8+T细胞及巨噬细胞群数量增加。与其他实体肿瘤中CD8+T细胞浸润与生存改善相关不同，ccRCC中CD8+T细胞浸润反而与预后恶化相关，而这种不良预后很可能源于T细胞耗竭[4]。在ccRCC的TME中，T细胞为主要免疫细胞群（约占51%），尽管T细胞浸润丰富，但肿瘤仍可增殖存活，部分归因于调节性CD4+T细胞通过细胞因子及抑制性受体抑制抗肿瘤T细胞，以及PD-1等免疫检查点被肿瘤利用导致T细胞耗竭。

为提高治疗的疗效，有研究探讨了将抗VEGF药物与免疫治疗联合的可能性。抗VEGF治疗已被证实可抑制髓系来源抑制细胞（MDSC）、调节性T细胞及巨噬细胞等抑制性免疫细胞的浸润，而MDSC可通过耗竭淋巴细胞营养、产生氧化应激、干扰淋巴细胞转运与活性，以及激活和扩增调节性T细胞等途径营造免疫抑制微环境，这提示抗VEGF药物与免疫检查点抑制剂联合可能产生协同作用[1]。

基于以上认识，免疫联合抗血管生成的策略在晚期肾癌中得到探索。RENOTORCH研究评估了PD-1抑制剂联合VEGFR-TKI用于中高危晚期肾细胞癌一线治疗的疗效和安全性，研究结果显示[5]，与单药TKI治疗相比，联合治疗显著延长患者中位PFS（18.0 vs 9.8个月），疾病进展或死亡风险降低了35%（HR=0.65；95% CI: 0.49-0.86）。

手术、放疗与未来方向

减瘤性肾切除术曾是改善肾细胞癌患者生存的重要策略之一，但是进入靶向治疗时代后，其获益受到重新审视。SURTIME研究显示[6]，延期手术组中位OS优于立即手术组（32.4 vs. 15.0个月，P=0.03），提示抗血管生成治疗期间无进展的患者可考虑减瘤性肾切除术；CARMENA研究则表明[7]，中高危患者接受单药靶向治疗的OS不劣于减瘤性肾切除术联合靶向治疗（HR=0.89；95% CI: 0.71–1.10）。在放疗方面，立体定向消融放疗（SAbR）对肾癌病灶的局部控制率达90%–98%，并可能通过远隔效应增强抗肿瘤免疫[8]。

未来方向方面，HIF-2α抑制剂已成为新一代治疗热点，此外，生物标志物研究提示，PD-L1表达与肿瘤突变负荷（TMB）均不能完全预测免疫治疗获益，基于肿瘤微环境的综合评分（如TMEscore）有望辅助筛选获益人群。

小结

从VHL–HIF通路的阐明，到VEGFR-TKI靶向治疗，再到靶免联合治疗成为晚期ccRCC的标准策略，生物学发现已转化为患者生存的实质性改善。高选择性VEGFR-TKI既是靶向治疗时代的重要治疗选择，也在免疫联合方案中扮演关键角色。展望未来，HIF-2α抑制剂等新靶点的探索与生物标志物指导的个体化治疗，有望进一步优化晚期肾癌患者的治疗结局。

参考文献：

[1] Kase AM, George DJ, Ramalingam S. Clear Cell Renal Cell Carcinoma: From Biology to Treatment. Cancers (Basel). 2023 Jan 21;15(3):665.

[2]Iacovelli R, Sternberg CN, Porta C, et al. Inhibition of the VEGF/VEGFR pathway improves survival in advanced kidney cancer: a systematic review and meta-analysis. Curr Drug Targets. 2015;16(2):164-70.

[3]Macleod LC, Tykodi SS, Holt SK, et al. Trends in Metastatic Kidney Cancer Survival From the Cytokine to the Targeted Therapy Era. Urology. 2015 Aug;86(2):262-8.

[4]Borcherding N, Vishwakarma A, Voigt AP, et al. Mapping the immune environment in clear cell renal carcinoma by single-cell genomics. Commun Biol. 2021 Jan 27;4(1):122.

[5]Yan XQ, Ye MJ, Zou Q, et al. Toripalimab plus axitinib versus sunitinib as first-line treatment for advanced renal cell carcinoma: RENOTORCH, a randomized, open-label, phase III study. Ann Oncol. 2024;35(2):190-199.\

[6]Bex A, Mulders P, Jewett M, et al. Comparison of Immediate vs Deferred Cytoreductive Nephrectomy in Patients With Synchronous Metastatic Renal Cell Carcinoma Receiving Sunitinib: The SURTIME Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019;5(2):164–170.

[7]Méjean A, Ravaud A, Thezenas S, et al. Sunitinib Alone or after Nephrectomy in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2018 Aug 2;379(5):417-427.

[8]Christensen M, Hannan R. The Emerging Role of Radiation Therapy in Renal Cell Carcinoma. Cancers (Basel). 2022 Sep 27;14(19):4693.

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