Cell Biomaterials综述 | AI驱动肽类药物发现

近日，西湖大学曾坚阳团队与宾夕法尼亚大学Cesar de la Fuente-Nunez团队合作撰写的综述文章Peptide-protein interactions in drug discovery在Cell Biomaterials在线发表。文章围绕肽-蛋白相互作用（peptide-protein interactions，PepPIs），系统梳理了肽分子的实验发现、AI 预测与生成式设计，以及治疗应用与临床转化中的关键挑战。

许多疾病相关的蛋白-蛋白相互作用发生在面积较大、相对平坦或高度动态的界面上，缺少传统小分子容易结合的深口袋。如何有效干预这类靶点，是药物发现的重要挑战。肽分子能够模拟天然蛋白的识别界面，同时具备序列可编程与化学可修饰的特点，为拓展可成药靶点空间提供了新的途径。人工智能的进步，则正在推动研究者从筛选已有肽分子走向面向特定靶点的从头设计。

图 1 肽类药物、传统小分子药物与抗体的比较。肽分子兼具序列可编程与化学可修饰的特点，其稳定性、膜通透性和药代动力学性质仍需结合具体分子进行优化。

高通量筛选拓展肽分子发现空间

在实验发现方面，综述比较了噬菌体展示、SPOT 肽阵列合成、mRNA 展示及 RaPID 平台、DNA 编码文库（DEL）和亲和选择质谱（AS-MS）等代表性技术。这些方法覆盖从约10³-10⁴条肽的阵列筛选，到超过10¹²种候选序列的 mRNA 展示文库，为探索多样化肽分子提供了互补工具。

不同平台各有所长：噬菌体展示适于大规模序列筛选，SPOT 合成便于定位结合基序和分析构效关系，mRNA 展示与 RaPID 可结合非天然氨基酸引入和宏环化策略，DEL 与 AS-MS 则拓展了化学修饰肽的筛选空间。平台选择需要兼顾文库规模、化学多样性和后续优化需求；筛选得到的结合肽，还需进一步验证功能活性、选择性与稳定性。

AI驱动肽蛋白互作预测与生成设计

在计算方法方面，综述梳理了从传统分子对接、机器学习到深度学习与生成式模型的发展。相关任务已覆盖结合位点预测、复合物结构建模、构象分布采样和靶点条件下的肽分子生成。例如AlphaFold 3 可用于蛋白-肽复合物结构预测，HighFold 显式考虑环肽的拓扑约束，PepFlow 则通过采样多种构象刻画肽分子的柔性。

生成式设计进一步扩展了候选分子的来源。PepGLAD、DiffPepBuilder 和 RFpeptides 等方法探索面向靶点的肽结构生成与序列设计；PocketXMol、BoltzGen 等全原子框架则拓展了跨分子类型的建模与设计能力。PepTune 等方法还将溶解性、膜通透性等性质纳入优化目标，推动设计从追求靶点结合走向兼顾多种成药性质。

综述强调，肽类药物设计需要结合两类互补视角：序列与残基层面的模型用于学习结合基序和靶点识别规律，原子与化学结构层面的模型则用于描述环化、立体化学及非天然修饰。将靶点识别与化学优化相结合，是连接 AI 预测、分子设计与药物开发的重要方向。

图 2 肽-蛋白相互作用预测与设计中的主要计算任务，包括肽段对接、结合位点预测、复合物结构预测与共折叠，以及肽分子从头生成和亲和力优化。

肽类药物的应用进展与转化挑战

综述围绕 KRAS、MDM2/p53 和 PD-1/PD-L1 等靶点，展示了肽分子干预复杂蛋白界面的潜力。其中，靶向 MDM2/p53 的订书肽 ALRN-6924 已有临床研究探索。不同体系仍面临各自的转化门槛，包括胞内靶点的膜通透性，以及相较现有抗体疗法的差异化价值。

文章还对整理的 82 种获批肽类药物进行了分类分析，展示其在代谢、肿瘤、感染和内分泌等疾病领域的应用，以及残基或骨架修饰、环化等工程策略的广泛使用。这些案例说明，肽类药物已具备临床应用基础，而面向更广泛靶点的开发仍需要协调优化亲和力、选择性、膜通透性、药代动力学与可制造性。

图 3 肽类药物的靶点、工程策略与获批药物分析。（A）细胞外靶点、细胞内靶点及蛋白互作界面的代表性案例，涵盖临床前研究、临床研究和已获批药物。（B）环肽、订书肽、脂酰肽、聚乙二醇修饰肽、非天然氨基酸引入及偶联等工程化多肽。（C）综述整理的 82 种获批肽类药物的疾病领域与结构或工程特征分类；同一药物可归入多个特征类别。

实验与AI融合的闭环药物设计

作者提出，未来的重要方向是将高通量实验筛选、AI 生成模型与自动化合成和测试进一步结合，形成“设计-合成-测试-学习”的闭环：模型提出候选肽，实验测定其结合能力、功能活性和成药相关性质，再利用反馈数据更新模型，指导下一轮设计。

这一闭环的有效性取决于高质量实验数据和可靠的评估体系。模型泛化能力、实验数据偏差、负样本不足，以及对不同肽化学类型和靶点类别的验证仍是待解决的问题。将计算预测转化为可重复的生化、细胞和体内结果，并同步考虑安全性与规模化制造，才能推动 AI 设计的候选肽向药物开发迈进。

西湖大学曾坚阳教授与宾夕法尼亚大学 Cesar de la Fuente-Nunez 教授为论文共同通讯作者。西湖大学-浙江大学联合培养博士生应华章、清华大学交叉信息研究院博士生雷逸品（已毕业）为共同第一作者；西湖大学-浙江大学联合培养博士生罗亦海参与了论文的审阅与修改。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(26)00254-0

制版人： 十一

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