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药圈观察局， 最新观察：
10月21日，葛兰素史克（GSK）在临床试验登记库将编号NCT05330455的一期研究状态更新为终止。该试验针对在研药物GSK3965193，一款PAPD5/PAPD7双靶点抑制剂。
GSK发言人称，终止系申办方主动做出的战略决定，与安全性信号无关，无死亡报告，也无药监或伦理机构介入。
公开信息显示，这项一期研究于2022年启动，原设计分为两个阶段：第一阶段在健康受试者中评估安全性、耐受性与药代动力学；第二阶段在慢性乙肝患者中探索给药后乙肝表面抗原（HBsAg）的下降幅度。截至终止时，试验尚未推进至患者队列。
GSK核心资产bepirovirsen在8月日本获批，这两天FDA又批准了，刚批准就终止这款药到的临床。
另外，GSK乙肝早期管线已连续收缩，此前TLR8激动剂GSK5251738已被放弃，本次终止后，GSK乙肝临床阶段管线仅剩二期siRNA药物GSK5637608与已上市的bepirovirsen。
本次靶点PAPD5与PAPD7是宿主细胞内的非经典多聚腺苷酸聚合酶，乙肝病毒会劫持这两种蛋白稳定自身mRNA的poly(A)尾，从而延长病毒转录本的半衰期、提升表面抗原表达量。
PAPD5/7抑制剂通过阻断这一宿主通路，加速病毒mRNA降解，进而降低HBsAg水平，理论上可打破免疫耐受。
但是，这一赛道始终绕不开毒性问题。罗氏RG7834是首个进入临床的PAPD5/7抑制剂，因神经毒性在一期终止；吉利德GS-8873在临床前阶段即发现灵长类神经电生理异常，直接终止开发。
Arbutus公司的AB-161曾被视为该方向最有希望的下一代分子，临床前显示神经毒性较前代明显改善，且已完成一期健康受试者单剂量给药，未出现安全性问题。但后续90天犬类重复给药毒理中发现雄性生殖毒性，最终终止了全部后续开发。
GSK3965193是该靶点为数不多仍在推进的项目之一。本次以"战略决定"终止，未披露安全性数据，无法直接判断是否遭遇同类毒性问题。
但大概率，会存在，或者继续做下去风险很大。
而随着GSK退出，全球进入临床阶段的该靶点药物已基本清零，目前都是验证性更强的ASO、siRNA等核酸类药物，以及衣壳抑制剂、HBsAg分泌抑制剂等病毒直接靶点。
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