全球首个！我国学者发布铁死亡癌症治疗人体试验结果，安全有效治疗实体瘤

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

铁死亡（Ferroptosis）是 2012 年由哥伦比亚大学Brent Stockwell实验室发现的一种铁依赖性的受控细胞死亡方式，其特征为细胞内铁积累和脂质过氧化。越来越多的研究表明，诱导癌细胞铁死亡已成为根除肿瘤的一种有前景的新策略，然而，目前已有超过 20 种铁死亡诱导剂（FIN）在临床前研究中显示出癌症治疗潜力，但尚未有人体临床试验证实其安全性和有效性。

近日，四川大学华西医院王永生教授、恩施土家族苗族自治州中心医院黄楚鹰医生联合四川瀛瑞医药科技有限公司，在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表了题为：Carbon nanoparticle-Fe (II) complex for ferroptosis therapy in refractory solid tumors: a phase I trial 的研究论文。

该研究开展了一项首次人体试验，旨在评估铁死亡诱导剂CNSI-Fe在治疗难治性实体瘤患者中的潜力。结果显示，CNSI-Fe 具有可控的安全性特征和令人鼓舞的临床活性，最佳总体疗效为部分缓解。

CNSI-Fe 是首个成功实现临床转化的铁死亡诱导剂，其通过利用靶向肿瘤的碳纳米技术实现精准铁递送，克服了铁死亡诱导剂开发中长期存在的系统毒性、药物不稳定性和生物利用度低等障碍。该研究还为铁死亡疗法的潜力提供了关键见解，并为基于铁死亡的癌症治疗策略的转化应用提供了概念验证证据。

铁死亡靶向癌症治疗已成为根除肿瘤的一种有前景的策略。铁死亡诱导剂（FIN）可触发一种非凋亡性、铁依赖的程序性细胞死亡形式——铁死亡（Ferroptosis），其特征是脂质过氧化物的致命性积累。该机制可增强癌细胞对放疗的敏感性，并克服获得性耐药。尽管 FIN 与放疗及 TKI 的协同效应已有充分研究，但铁死亡与免疫调控之间的相互作用更为复杂，既依赖于具体环境，又具有双向性——一方面，铁死亡作为一种免疫原性细胞死亡形式，可激活抗肿瘤免疫反应；另一方面，铁死亡也可能发挥免疫抑制作用。

为了发挥铁死亡的治疗潜力，研究人员已开发出多种铁死亡抑制剂（FIN），靶向调控铁和脂质代谢的关键因子，包括 System Xc⁻ 抑制剂、谷胱甘肽耗竭剂、肿瘤特异性 GPX4 降解剂、FSP1 抑制剂、三价铁离子供体、Nrf2 抑制剂以及 TXNRD1 抑制剂等。然而，由于存在水溶性差、化学稳定性低、清除迅速以及脱靶毒性等固有局限，几乎所有小分子 FIN 都处于临床前研究阶段。这些挑战反映了小分子 FIN 这类药物在药代动力学和理化性质方面普遍存在的限制，凸显了亟需创新递送策略以释放其临床应用潜力。

纳米技术为克服上述障碍提供了极具前景的途径。将疏水性或不稳定的铁死亡诱导剂（FIN）封装于纳米载体中，可显著提高其稳定性，实现肿瘤靶向递送和可控释放，从而将机制上具有潜力但成药性受限的化合物转化为可行的临床候选药物。

在临床前研究中，铁死亡诱导纳米制剂已展现出相较于传统小分子药物的明显优势。除了改善药代动力学特性外，这类纳米平台还可被设计用于多功能化：共负载化疗药物、引入靶向配体，或与其他治疗方式联合应用。这种多功能性可在肿瘤微环境（TME）中实现药物作用的空间与时间精准调控，并解决关键的转化医学难题。特别是，已有大量研究表明，通过纳米颗粒介导的亚铁离子递送或调控铁稳态，可有效触发铁死亡并带来治疗益处。

纳米技术与肿瘤学的融合推动了癌症治疗领域的创新，其中碳基纳米材料（CBN）因其优异的结构、电子和光学特性而备受关注。其中，碳纳米颗粒（CNP）具有高比表面积、良好的电导率和热导率以及化学稳定性，这些特性使其在物理化学、生物及治疗层面表现出卓越性能。近年来，一种新范式正在兴起——纳米颗粒本身即作为活性治疗剂发挥作用。其中，悬浮注射法制备的碳纳米颗粒-亚铁离子复合物（CNSI-Fe）正是这一范式转变的典型代表。

与被动递送系统不同，CNSI-Fe作为一种集成的诊疗平台，兼具可扩展合成、双模态成像以及靶向肿瘤的铁离子递送功能，可直接诱导铁死亡。该制剂通过将亚铁离子主动递送至肿瘤部位，调控肿瘤微环境（TME），从而避免全身毒性并提高治疗精准度。临床前研究已在结直肠癌、乳腺癌和胰腺癌模型中证实了其显著的抗肿瘤活性，并且在联合化疗、光热治疗或免疫治疗时疗效进一步增强。

在这项最新研究中，研究团队开发了一种新型悬浮注射法制备的碳纳米颗粒-亚铁离子复合物（CNSI-Fe），其作为一种铁死亡诱导纳米药物，可直接将亚铁离子递送至肿瘤内部，诱导癌细胞发生铁死亡。临床前研究显示，CNSI-Fe 具有良好的抗肿瘤效果，因此，研究团队开展了首个人体、单臂、开放标签、剂量递增的 1 期临床试验，纳入了难治性实体瘤患者。

该研究的主要目标包括评估安全性与耐受性，确定剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）。次要目标包括初步评估抗肿瘤疗效及药代动力学。该研究采用 3+3 设计，在五个剂量组（30–150 mg）中，共入组 19 例患者接受 CNSI-Fe 治疗。该研究未达到最大耐受剂量（剂量高达 150 mg 时仍表现出良好的耐受性），仅 1 例患者（90 mg 组）出现 DLT 事件。在所有接受治疗的患者（n=19）中，常见不良事件包括注射部位疼痛（89.5%）、高血压（52.6%）、血清铁水平升高（47.4%）和贫血（47.4%）。药代动力学分析显示，铁的吸收迅速（达峰时间为 0.15-0.41 h），清除较快（半衰期为 1.96-5.06 h），血清峰值浓度范围为 3520.33-13961.67 ng/mL。

初步疗效评估显示，患者的总体缓解率为 10.5%，疾病控制率（DCR）为 84.2%。值得注意的是，在淋巴结和肉瘤病灶患者中，DCR 达到 100%。

CNSI-Fe 在晚期实体瘤患者中的初步抗肿瘤活性

总的来说，该研究填补了临床前创新与临床应用之间的关键空白，验证了 CNSI-Fe 表现出良好的安全性特征和有前景的抗肿瘤活性，确立了 CNSI-Fe 作为基于铁死亡的癌症治疗的变革性平台。这一研究结果不仅支持了 CNSI-Fe 的进一步临床开发，也为下一代铁死亡诱导纳米药物的理性设计提供了框架。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02929-5