2026 ESMO | 何义富教授：替雷利珠单抗联合仑伐替尼与脂质体伊立替康三药并进，晚期食管鳞癌免疫再挑战DCR达75.0%、中位OS 10.2个月

晚期食管鳞癌（ESCC）一线免疫联合化疗失败后，后线治疗选择有限、疗效不佳，是临床面临的突出难题。RATIONALE-302研究已确立替雷利珠单抗单药二线治疗地位[1]，跨线再挑战、免疫联合抗血管生成及新型化疗的组合策略，仍缺乏前瞻性循证依据。

在此背景下，由中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）何义富教授团队牵头、联合安徽省内多家中心开展的前瞻性、多中心、单臂II期研究（ChiCTR2400088078）首次系统评估了替雷利珠单抗联合仑伐替尼及脂质体伊立替康"三药并进"模式：DCR达75.0%，中位OS达10.2个月，≥3级治疗相关不良事件发生率仅20.8%，为免疫治疗失败后的晚期ESCC患者提供了兼具疗效与安全性潜力的新选择。该成果已入选2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会电子壁报（ePoster 2971eP）[2]。

值此成果登上国际舞台之际，医脉通特邀何义富教授，分享这项研究的立项思路、数据亮点及其对晚期ESCC后线治疗格局的潜在影响。

Q1

晚期食管鳞癌一线免疫联合化疗失败后，二线治疗长期以单药化疗为主，疗效有限。您团队牵头的这项II期研究创新性地采用了替雷利珠单抗联合仑伐替尼及伊立替康脂质体的“免疫再挑战＋抗血管生成＋新型化疗”三药联合模式，能否请您谈谈其立题依据与机制考量是什么？

何义富教授

这项研究的立题基于一个现实的临床问题：一线免疫联合化疗后进展的晚期食管鳞癌患者，后续治疗仍存在明显的未满足需求。但这类患者并非均质——既往化疗暴露、一线免疫获益情况及疾病进展速度等因素，均会影响后续治疗方案选择。因此，我们希望探索一种新的联合治疗思路，为这部分患者提供更多研究依据。

在研究设计上，我们考虑将三种作用机制不同的药物联合进行探索。其一，替雷利珠单抗代表免疫治疗。既往免疫治疗后进展的患者，再次使用PD-1抑制剂是否仍有价值，目前尚不能一概而论。疾病进展可能涉及多种机制，在改变联合治疗背景后重新引入免疫治疗，能否使部分患者重新获益，是一个值得验证的问题。此处的“免疫再挑战”并非单纯重复原有免疫单药治疗，而是在新的联合方案中重新评估免疫治疗的作用。

其二，仑伐替尼为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括VEGFR1-3、FGFR1-4等[3]。除抑制肿瘤血管生成外，临床前研究提示其可能影响肿瘤免疫微环境[4]，为与PD-1抑制剂联合提供了生物学基础。但这类免疫调节证据主要来自临床前研究和其他瘤种，不能等同于已在食管鳞癌中证实协同作用。

其三，脂质体伊立替康提供细胞毒性治疗。伊立替康通过抑制拓扑异构酶Ⅰ发挥抗肿瘤作用，脂质体制剂旨在改变药物体内分布和暴露特征，以期获得更低毒性[5]。

基于上述考虑，我们采用替雷利珠单抗、仑伐替尼联合脂质体伊立替康进行6个周期诱导治疗；达到完全缓解、部分缓解或疾病稳定的患者，继续接受替雷利珠单抗联合仑伐替尼维持治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。这一“诱导—维持”设计，旨在通过三药联合争取疾病控制，同时减少化疗药物的持续暴露。

本研究纳入24例患者，ORR为20.8%、DCR为75.0%，中位PFS为4.7个月、中位OS为10.2个月[2]。这些结果提供了进一步研究的信号；但本研究为单臂II期研究、样本量较小、随访时间有限，不能据此认定三药间已产生临床协同，也不能证明该方案优于其他治疗。后续仍需更大样本、合适对照和更充分随访，进一步验证疗效与安全性，并探索更可能获益的人群。

Q2

本研究入组的24例患者整体后线负荷较重，但其疗效表现亮眼。请问您如何看待“ORR有限而DCR突出”这一数据特征？在后线再挑战场景中，ORR与DCR的临床意义应如何权衡？

何义富教授

我会将“ORR有限、DCR较高”这一特征放回具体数据和研究设计中解读。本研究24例患者中，5例达到部分缓解，ORR为20.8%（95% CI：9.2%~40.5%）；13例疾病稳定，6例疾病进展，DCR为75.0%（95% CI：55.1%~88.0%）[2]。可见疾病控制主要来自疾病稳定，而非肿瘤明显缩小；且样本量仅24例，估计值仍有较大不确定性。

图1 研究总体缓解情况

从基线看，合并肝转移者10例（41.7%）、骨转移者7例（29.2%），ECOG PS 2分者8例（33.3%）[2]，提示研究纳入了一部分治疗难度较高的患者；但不能仅凭这些构成认定本队列一定比其他研究负荷更重。对这类后线患者而言，能否使疾病暂时稳定、避免进展，是有临床意义的问题；但疾病稳定不等于长期获益，关键还要看稳定持续时间、症状与生活质量是否改善，以及后续生存结局如何。

ORR和DCR反映不同方面：ORR关注肿瘤达到部分或完全缓解的比例，对肿瘤进展较快、症状明显或存在器官受压风险的患者，能否尽快缩小肿瘤往往很重要；DCR将疾病稳定也纳入统计，有助于了解有多少患者在评估时未继续进展。但DCR中的“稳定”持续时间可能不同，不能与客观缓解等同，也不能单独作为临床获益的充分证据，还需结合生存数据来看：本研究中位PFS为4.7个月（95% CI：1.9~9.2），中位OS为10.2个月（95% CI：5.6~19.9）；中位随访约7.5个月，生存估计的置信区间较宽[2]。这些数据为初步判断提供了补充，但单臂研究没有对照组，不能证明三药联合或后续维持治疗带来了较高的DCR，也不能与其他研究直接比较。

图2 研究PFS与OS的KM曲线

因此，我会把这组数据看作值得进一步验证的早期信号：部分患者获得肿瘤缩小，更多患者在评估时达到疾病稳定。后续研究除继续观察ORR和DCR外，还应报告缓解或稳定的持续时间、症状和生活质量，并以随机对照和更充分随访判断这种疾病控制能否转化为可靠的生存获益。

Q3

后线再挑战的临床决策高度依赖患者筛选，如一线免疫治疗的获益时长、既往不良反应、PS评分与器官功能储备均会影响治疗选择与耐受，而临床实践中患者与家属对“跨线”治疗的接受度也参差不齐。结合该研究，您认为哪些基线特征或一线治疗暴露情况可能提示再挑战的获益人群？

何义富教授

首先需要说明的是，这项研究目前尚不能回答“哪些患者最能从免疫再挑战中获益”。研究纳入24例患者，但未报告按一线免疫疗效、获益持续时间、停药原因、既往免疫相关不良反应或PD-L1等指标的疗效亚组分析。因此，下文谈到的因素主要是临床上值得评估、并需后续研究验证的线索，不能当作本研究已证实的筛选标准。

第一，回顾患者一线免疫治疗的实际获益。若患者曾获得明确缓解，或疾病稳定维持一段时间后才进展，尤其是因疗程结束或其他原因停药后再次进展，则重新引入免疫治疗的生物学合理性可能相对更强；相反，若一线治疗期间即快速进展、从未显示疾病控制，再用同一类免疫药物的把握通常更小。当然，进展后肿瘤可能已发生变化，既往获益不等于再挑战一定有效，目前尚无本研究数据可据此预测疗效。

第二，具体了解既往免疫相关不良反应的类型、严重程度、处理经过和恢复情况。若既往无严重免疫毒性，或轻中度毒性已充分恢复，再讨论再挑战会更有基础；若曾出现严重或可能危及生命的免疫毒性，则必须格外谨慎，评估复发风险和替代方案。临床指南也强调，是否恢复免疫治疗需综合考虑既往肿瘤反应、治疗持续时间、毒性类型与严重程度、恢复情况、其他治疗选择及患者体能状态[6]。

第三，看患者当前的体能状态和器官储备，包括ECOG PS、骨髓、肝肾功能、营养状况及合并症。本研究中16例患者ECOG PS为1分，8例为2分[2]，说明研究纳入了部分PS 2分患者；但由于未按PS分组报告疗效和安全性，不能据此认为PS 2分患者也能获得同等获益。PS和器官功能首先影响患者能否耐受联合治疗，实际决策还要结合具体药物剂量、支持治疗条件和患者意愿。

此外，疾病进展速度、肿瘤负荷、症状以及是否存在需尽快控制的病灶，也会影响治疗选择。若疾病快速进展、症状明显或存在器官受压等风险，临床上应重视尽快控制肿瘤的可能，不能仅因曾经用过免疫治疗就期待再挑战起效。PD-L1、TMB等指标可作为未来研究的探索方向，但本研究未提供相应预测分析，目前不能用它们确定谁适合这一方案。

综上，患者筛选应作为综合判断：既往免疫治疗是否曾带来有意义的控制、停药或进展的背景、既往毒性是否恢复、当前体能和器官储备、疾病进展的紧迫程度，以及患者对疗效不确定性和风险的理解与接受程度。现阶段这些因素有助于临床讨论，但还不能构成经过本研究验证的“再挑战获益人群”标准，仍需在后续研究中前瞻性收集和验证。

Q4

后线患者基线耐受能力普遍偏差，三药联合的安全性是临床关注的核心。您如何评价该研究的安全性特征？本研究结果对后续注册研究设计有何提示？

何义富教授

这项研究的安全性结果提供了初步的可实施性信息，但我只会谨慎地称之为“已有一定安全性信号”——仅凭24例患者，尚不能得出三药联合安全性已充分确立的结论。

24例患者中，16例（66.7%）出现治疗期间不良事件（TEAE），5例（20.8%）发生≥3级TEAE[2]；较常见事件包括低白蛋白血症（41.7%）、淋巴细胞计数下降（33.3%）、白细胞计数下降、贫血和低钠血症（各25.0%）。这些数据提示，治疗期间需关注营养和实验室指标变化，重视血液学和电解质异常。

从后续临床实施和研究设计看，至少有以下几个方面值得加强。第一，预先明确不良事件的分级、归因、随访时间及减量、暂停和停药标准，并系统记录剂量强度、治疗中断和因不良事件停药情况。第二，针对三种药物各自可能涉及的风险设置监测计划——除血常规、白蛋白、电解质和肝肾功能外，还应关注血压、尿蛋白及腹泻等问题；仑伐替尼说明书对血压、蛋白尿和肝肾功能监测均有提示。第三，后续研究应扩大样本量、延长随访，并尽可能设置同期对照，从而更可靠地评估不良事件发生率，并判断联合方案增加的毒性是否与获得的疗效相匹配。

总的来说，目前的数据支持继续研究这套方案，但安全性结论仍需更完整的报告和更大样本验证。对临床医生而言，关键是按方案做好监测、及时处理毒性，并根据患者体能状态和器官功能动态调整治疗。

Q5

免疫跨线治疗仍有许多未解问题——获益人群标志物、最佳联合配伍、与ADC等新疗法的排兵布阵，均需进一步证据，食管鳞癌后线治疗的证据升级路径也有待明晰。您对后续更大样本量III期确证性研究有何建议？未来该联合方案还有哪些值得拓展的探索方向？

何义富教授

这项研究为我们提供了值得进一步验证的信号，但它毕竟是单臂II期研究，共24例患者，中位随访约7.5个月，部分生存数据的置信区间较宽。因此，下一步不应简单依据目前的中位OS或ORR推算III期研究的预期优势，而应先结合进一步随访和临床可行性，审慎确定是否进入确证性研究。

如果开展更大样本量的确证性研究，我倾向于采用随机对照设计；对照组应根据研究启动时一线免疫化疗后的实际治疗选择确定，并充分考虑患者既往接受过的化疗药物。单臂研究难以可靠评估PFS、OS等时间结局，随机对照有助于判断观察到的获益是否确实来自这一联合方案，而非患者构成、后续治疗或其他因素造成的。

研究方案还应预先设定明确的主要终点和分层因素：PFS或OS可作为确证疗效的重要终点，同时报告ORR、缓解持续时间、DCR、安全性及患者报告的症状和生活质量；分层因素可考虑既往免疫治疗的最佳疗效及持续时间、既往化疗药物、ECOG PS、肝转移等重要临床特征，以减少组间不均衡，也便于解释不同患者中的结果。

获益人群的探索也应从“事后看谁有效”转向前瞻性研究：可在研究中系统收集肿瘤组织和血液样本，探索PD-L1、TMB、ctDNA动态变化等指标，并关注既往免疫治疗反应、耐药模式与临床结局之间的关系。不过，在数据成熟之前，这些都应定位为探索性指标，不能预先当作已验证的筛选标准。

方案本身也有值得进一步拆解的问题。例如，三药诱导6个周期后使用替雷利珠单抗联合仑伐替尼维持，这一维持阶段对疗效和安全性的贡献分别如何？是否有患者适合调整诱导周期、药物剂量或维持时长？后续研究可设计相应比较，弄清楚治疗各阶段的作用，而不是只验证整个方案的总体结果。

对于ADC等新疗法，关键是回答“怎样安排顺序、哪类患者适合哪种策略”，而不是简单把更多药物叠加。可先依据ADC的靶点表达和已有临床证据，分别探索其在该方案之后使用、或与方案中某一药物联合的可行性；研究中要特别评估重叠毒性，并通过对照设计判断联合或序贯是否带来实际获益。具体治疗排序仍需由临床研究回答，目前不宜仅凭跨研究数据下结论。

总的来说，这项研究为“靶向、免疫、化疗”联合策略提供了初步依据。未来应通过随机对照研究确认疗效，前瞻性寻找可能获益的人群，并进一步优化诱导和维持方式。在完成这些验证之前，这一方案仍属于有前景的探索方向，而非已确立的标准治疗。

专家简介

何义富 教授

• 中国科学技术大学附属第一医院消化道肿瘤亚专科主任

• 医学博士，主任医师，教授，博士生导师

• 青年领军人才（安徽省卫生厅第五周期学术和技术带头人）

• 国之名医•优秀风范（2025年度）

• 国家质控中心胃癌质控专家委员会委员

• CSCO胃癌专家委员会常委

• CSCO食管癌专家委员会常委

• CSCO肝癌/胆道肿瘤/临床研究专委会委员

• 中国抗癌协会肿瘤内科专委会常委

• 中国抗癌协会胃癌/肠癌专委会委员

• 中国抗癌协会靶向治疗/国际医疗交流分会委员

• 中国抗癌协会支持治疗专业委员会内科学组副组长

• 中华医学会肿瘤学分会青年委员会委员

• 安徽省抗癌协会副理事长

• 安徽省医学会肿瘤内科学分会副主任委员

• 安徽省医师协会肿瘤分会副主委

• 安徽省抗癌协会食管癌专业委员会候任主委

• 安徽省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会候任主委

• 安徽省临床肿瘤学会胃肠肿瘤专委会主委

参考文献：

1.Shen L, Kato K, Kim SB, et al. Tislelizumab Versus Chemotherapy as Second-Line Treatment for Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma (RATIONALE-302): A Randomized Phase III Study. J Clin Oncol. 2022;40(30):3065-3076.

2.He Y, Wu S, Wang G, et al. Tislelizumab plus lenvatinib and liposomal irinotecan for advanced ESCC after first-line immunochemotherapy failure: A single-arm phase II study. 2026 ESMO ePoster 2971eP.

3.Capozzi M, De Divitiis C, Ottaiano A, et al. Lenvatinib, a molecule with versatile application: from preclinical evidence to future development in anti-cancer treatment. Cancer Manag Res. 2019;11:3847-3860.

4.Kono Y, et al. Immunomodulatory activity of lenvatinib contributes to antitumor activity in the Hepa1-6 hepatocellular carcinoma model. Cancer Sci. 2018;109(12):3993-4002.

5.Milano G, Innocenti F, Minami H. Liposomal irinotecan (Onivyde): Exemplifying the benefits of nanotherapeutic drugs. Cancer Sci. 2022;113(11):3624-3632.

6.Schneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2021;39(36):4073-4126.

撰写：Dreams

审校：Dreams

排版：Atai

执行：Zelda

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